يعالج دواء السكري الشائع الالتهاب في الكبد

يعالج دواء السكري الشائع الالتهاب في الكبد

حقق باحثو Salk إنجازات جديدة في فهم كيفية عمل عقار الميتفورمين الموصوف بشكل شائع في الجسم

LA JOLLA - عقار الميتفورمين لمرض السكري - المشتق من نبات الليلك الذي تم استخدامه طبيًا لأكثر من ألف عام - تم وصفه لمئات الملايين من الأشخاص في جميع أنحاء العالم كعلاج لمرض السكري من النوع 2. ومع ذلك ، لا يفهم العلماء تمامًا كيف يكون الدواء فعالًا للغاية في السيطرة على نسبة الجلوكوز في الدم.

الآن ، أظهر الباحثون في معهد Salk أهمية إنزيمات معينة في الجسم لوظيفة الميتفورمين. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر العمل الجديد أن نفس البروتينات ، التي ينظمها الميتفورمين ، تتحكم في جوانب الالتهاب في الفئران ، وهو أمر لم يتم وصف الدواء له عادةً. بصرف النظر عن توضيح كيفية عمل الميتفورمين ، فإن البحث الذي ظهر في المجلة الجينات والتنمية في 10 سبتمبر 2020 ، له صلة بالعديد من الأمراض الالتهابية الأخرى.

"تتيح لنا هذه النتائج البحث في ما يفعله الميتفورمين بالضبط على المستوى الجزيئي" ، كما يقول روبن شو، وهو أستاذ في مختبر سالك للبيولوجيا الجزيئية والخلوية وكبير مؤلفي الورقة الجديدة. "هذا الفهم الأكثر دقة للعقار مهم لأن هناك اهتمامًا متزايدًا باستهداف هذه المسارات ليس فقط لمرض السكري ولكن لأمراض المناعة والسرطان."

لقد عرف الباحثون منذ 20 عامًا أن الميتفورمين ينشط مفتاح التمثيل الغذائي الرئيسي ، وهو بروتين يسمى AMPK ، والذي يحافظ على طاقة الخلية في ظل ظروف منخفضة المغذيات ، ويتم تنشيطه بشكل طبيعي في الجسم بعد التمرين. قبل اثني عشر عامًا ، اكتشف شو أنه في الخلايا السليمة ، يبدأ AMPK تأثيرًا متسلسلًا ، حيث ينظم بروتينين يسمى Raptor و TSC2 ، مما ينتج عنه كتلة من مركب البروتين المركزي المؤيد للنمو يسمى mTORC1 (هدف الثدييات لمركب الرابامايسين 1). ساعدت هذه النتائج في تفسير قدرة الميتفورمين على تثبيط نمو الخلايا السرطانية ، وهو مجال بحث بدأ في إثارة الإثارة بعد أن ربط شو وآخرون AMPK بجين سرطاني حقيقي في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين.

ولكن في السنوات الفاصلة ، تم اكتشاف العديد من البروتينات والمسارات الإضافية التي ينظمها الميتفورمين ، مما يثير التساؤل حول أي من أهداف الميتفورمين هي الأكثر أهمية للعواقب المفيدة المختلفة للعلاج بالميتفورمين. في الواقع ، يدخل الميتفورمين حاليًا في التجارب السريرية في الولايات المتحدة كعلاج عام مضاد للشيخوخة لأنه آثار مثبتة جيدًا من ملايين المرضى وآثاره الجانبية ضئيلة. ولكن ما إذا كانت AMPK أو أهدافها Raptor أو TSC2 مهمة للتأثيرات المختلفة للميتفورمين تظل غير مفهومة جيدًا.

في العمل الجديد ، في الفئران ، قام شو وزملاؤه بفصل البروتين الرئيسي ، AMPK ، وراثيًا عن البروتينات الأخرى ، لذلك لم يتمكنوا من تلقي إشارات من AMPK ، لكنهم كانوا قادرين على العمل بشكل طبيعي وتلقي مدخلات من البروتينات الأخرى.

عندما تم وضع هذه الفئران على نظام غذائي غني بالدهون مما أدى إلى الإصابة بمرض السكري ثم عولجت بالميتفورمين ، لم يعد الدواء له نفس التأثيرات على خلايا الكبد كما هو الحال في الحيوانات المصابة بالسكري عادة ، مما يشير إلى أن التواصل بين AMPK و mTORC1 أمر بالغ الأهمية بالنسبة للميتفورمين. عمل.

من خلال النظر في الجينات المنظمة في الكبد ، وجد الباحثون أنه عندما يتعذر على AMPK التواصل مع Raptor أو TSC2 ، تم حظر تأثير الميتفورمين على مئات الجينات. ارتبطت بعض هذه الجينات بعملية التمثيل الغذائي للدهون ، مما ساعد في تفسير بعض التأثيرات المفيدة للميتفورمين. لكن من المدهش أن كثيرين آخرين كانوا مرتبطين بالالتهاب. أظهرت البيانات الوراثية أن الميتفورمين يعمل بشكل طبيعي على مسارات مضادة للالتهابات وتتطلب هذه التأثيرات AMPK و TSC2 و Raptor.

تقول جينين فان نوستراند ، زميلة ما بعد الدكتوراه والمؤلفة الأولى في سالك: "لم نذهب للبحث عن دور في الالتهاب ، لذا فإن ظهوره بقوة كان مفاجئًا".

غالبًا ما يُظهر الأشخاص الذين يعانون من السمنة ومرض السكري التهابًا مزمنًا ، مما يؤدي إلى زيادة الوزن وأمراض أخرى بما في ذلك أمراض القلب والسكتة الدماغية. لذلك ، فإن تحديد دور مهم للميتفورمين والعلاقة المتبادلة بين AMPK و mTORC1 في السيطرة على كل من جلوكوز الدم والالتهابات يكشف كيف يمكن للميتفورمين علاج أمراض التمثيل الغذائي بوسائل متعددة.

يؤدي الميتفورمين والتمرين إلى نتائج مفيدة مماثلة ، وقد أظهرت الأبحاث سابقًا أن AMPK يساعد في التوسط في بعض الآثار الإيجابية للتمرين على الجسم ، لذلك من بين أسئلة أخرى ، يهتم Shaw و Van Nostrand باستكشاف ما إذا كان Raptor و TSC2 متورطين في العديد الآثار المفيدة لممارسة الرياضة أيضًا.

يقول شو ، الذي يحمل شهادة ويليام آر كرسي برودي.

في غضون ذلك ، تشير البيانات الجديدة إلى أنه يجب على الباحثين دراسة الاستخدام المحتمل للميتفورمين في الأمراض الالتهابية ، وخاصة تلك التي تنطوي على التهاب الكبد. تشير النتائج أيضًا إلى AMPK و Raptor و TSC2 على نطاق أوسع كأهداف محتملة في حالات الالتهاب ، مما يشير إلى الحاجة إلى تحقيق أعمق للميتفورمين ، بالإضافة إلى ناهضات AMPK الأحدث ومثبطات mTOR ، كما يقول الباحثون.

الباحثون الآخرون في الدراسة هم كريستينا هيلبرج ، ألينا داين ، جينجتينج يو ، مكسيم شوكيرف وييلينا داين من سالك. و En-Ching Luo و Eric Van Nostrand و Gene Yeo من جامعة كاليفورنيا سان دييغو. كان العمل مدعومًا بمنح من المعاهد الوطنية للصحة ومؤسسة دامون رونيان لأبحاث السرطان.

دوى: 10.1101 / جاد .339895.120