النشاط التحفيزي المختلط الذي يمتلكه هيكل إنزيم جديد

15 يونيو، 2005

النشاط التحفيزي المختلط الذي يمتلكه هيكل إنزيم جديد

15 يونيو، 2005

لا جولا ، كاليفورنيا - الطبيعة عبارة عن مخزن لا نهاية له على ما يبدو من الجزيئات البيولوجية المثيرة للاهتمام - وربما المنقذة للحياة. لكن تعقب وحصاد تلك المواد الكيميائية في شكلها الطبيعي يمكن أن يكون مستهلكًا للوقت ومكلفًا وغير موثوق به.

اكتشف علماء سالك الآن طريقة جديدة لإخراج "التنقيب البيولوجي" من الغابات المطيرة إلى المختبر. تم نشر النتائج التي توصلوا إليها في طبعة 16 يونيو من المجلة الطبيعة.

ستيفان ريتشارد جوزيف نويل وعزل توموهيسا كوزوياما وفحصهما إنزيمًا جديدًا تمامًا يمكنه مزج المواد الكيميائية البيولوجية ومطابقتها لإنشاء مجموعة واسعة من الجزيئات المختلفة التي يمكن استخدامها كأساس لعقاقير جديدة. يأخذ الإنزيم ، المسمى Orf2 ، لبنات بناء كيميائية تعرف باسم الجزيئات العطرية الصغيرة ويغيرها عن طريق إضافة جزيء شبيه بالدهون يسمى مجموعة برينيل. يمكن أن يكون لهذا التعديل تأثير كبير على مكان انتقال الجزيء العطري داخل الخلية ، ونوع التأثيرات التي تحدث عندما يصل إلى هدفه.

قال نويل: "عندما تصنع ما يسمى بالجزيء الهجين ، فإن كل الكيمياء المرتبطة بالمركب الأصلي تتغير". وأوضح أن إضافة مجموعة prenyl ، المعروفة أيضًا باسم prenylation ، ينتج عنها تغيير كبير نسبيًا في الخصائص البيولوجية للمادة الكيميائية. "يصبح الجزيء أكثر دهنية قليلاً ، وبالتالي فإن أنواع الأهداف التي قد تتفاعل معها تتغير تمامًا."

قال نويل: "لدينا في الواقع بين أيدينا الآن القدرة على القيام بأشياء قد لا يتمكن الكيميائي من القيام بها ، أو إذا كان الكيميائي قادرًا على القيام بذلك ، فقد يكون ذلك مكلفًا ويستغرق وقتًا طويلاً". "أعتقد أنها طريقة جديدة تمامًا للتعامل مع كامل مجال التنقيب البيولوجي والأدوية الطبيعية الجديدة."

كانت المجموعة مهتمة بمعالجة خصائص الجزيئات العطرية الصغيرة لأن هذه المركبات المشتقة من البكتيريا والنباتات تشارك في مجموعة متنوعة من العمليات البيولوجية الهامة. بعضها من مضادات الأكسدة القوية لمكافحة السرطان ، في حين أن البعض الآخر له خصائص مضاد حيوي أو مضاد للفطريات. تصبح العديد من هذه الجزيئات نشطة بمجرد إضافة مجموعة برينيل.

اختبر الباحثون ما إذا كان إنزيمهم الجديد قادرًا على تعديل مجموعة واسعة من الجزيئات العطرية الصغيرة ، بدءًا من مركبات الفلافونويد النباتية - على سبيل المثال ، المركبات الموجودة في القفزات التي تمنح البيرة طعمها المر أو في نباتات أخرى تعمل كواقيات من الشمس أو أصباغ أو مضادات حيوية - إلى الأوليفيتول ، أحد مكونات إنتاج THC ، المكون النشط للماريجوانا. على عكس إنزيمات prenylation الأخرى المعروفة سابقًا والتي تعمل فقط على عدد صغير من الجزيئات ، كان هذا الإنزيم الجديد قادرًا على ربط مجموعات prenyl بمعظم المركبات العطرية المختلفة التي تم اختبارها. تم العثور سابقًا على بعض الجزيئات الهجينة المشكلة حديثًا في مصادر طبيعية ، لكن الإنزيم بنى أيضًا بعض المركبات الجديدة التي لم يسبق رؤيتها من قبل.

يبدو أن مفتاح مرونة Orf2 يكمن في الموقع النشط ، منطقة الإنزيم حيث ترتبط الجزيئات العطرية الصغيرة. في العديد من الإنزيمات ، يسمح هيكل الموقع النشط لجزيء واحد محدد فقط بالتفاعل معه ، مثل تركيب مفتاح في قفل. لكن العلماء وجدوا أن الموقع النشط لـ Orf2 عبارة عن هيكل واسع بشكل مدهش يشبه البرميل ، على عكس أي أضعاف البروتين التي شوهدت من قبل. لا يسمح هذا البرميل العريض لـ Orf2 بالتصرف على مثل هذا النطاق الواسع من الجزيئات العطرية فحسب ، بل يمكن أن يلقي اكتشافه أيضًا الضوء على العلاقة بين بنية الإنزيم ، والطريقة التي تطور بها ، والتفاعلات الكيميائية التي يمكنه تنفيذها. .

على الرغم من أن الباحثين لم تتح لهم الفرصة بعد لاختبار الجزيئات المعدلة لمعرفة ما إذا كانت وظيفتها قد تغيرت ، إلا أنهم يعتقدون أن Orf2 يمكن أن يكون أداة قوية لإنشاء مركبات نشطة بيولوجيًا يمكن استخدامها كأدوية أو كطرق جديدة لتعزيز المرض. - الخواص الوقائية للنباتات. نظرًا لأن الإنزيم قادر على تعديل مثل هذه المجموعة الواسعة من المركبات ، يمكن للعلماء الذين يسعون إلى تطوير عقاقير جديدة استخدامه بعدة طرق مختلفة. إذا لم يكن لديهم منتج نهائي معين في الاعتبار ، فيمكنهم تغذية مركبات مثيرة للاهتمام للإنزيم ومعرفة ما سيخرج. لكن يمكن للباحثين أيضًا تحويل Orf2 إلى أداة أكثر تخصيصًا باستخدام تقنيات الهندسة الوراثية لتضييق نشاطها وإخبارها بالضبط عن التفاعلات التي يجب تنفيذها.

"الميزة الكبيرة التي نتمتع بها مع نظامنا هي أنه بروتين صغير وقابل للذوبان وسهل العمل مع بروتين بكتيري يبدو أنه قادر على القيام بردود فعل يمكن أن تجدها في مكان آخر في الطبيعة ، ولكن حيث لم يكن الناس كذلك قال ستيفان ريتشارد. "لذا فهو نوع من الاختصار - إنها طريقة لتجاوز ما تم القيام به بالفعل في الطبيعة ، ولكن ليس لدينا الأدوات اللازمة لذلك بعد التي تمتلكها تلك الطبيعة."

معهد سالك للدراسات البيولوجية في لا جولا ، كاليفورنيا ، هو منظمة مستقلة غير ربحية مكرسة للاكتشافات الأساسية في علوم الحياة ، وتحسين صحة الإنسان وتدريب الأجيال القادمة من الباحثين. أسس جوناس سالك ، دكتوراه في الطب ، الذي قضى لقاح شلل الأطفال على مرض شلل الأطفال المسبب للشلل في عام 1955 ، المعهد في عام 1960 على أرض تبرعت بها مدينة سان دييغو وبدعم مالي من مسيرة الدايمز.