13 كانون الأول، 2019
يساعد البحث الذي أجراه باحثو Salk في شرح كيفية مقاومة بعض أنواع السرطان للعلاج الكيميائي
يساعد البحث الذي أجراه باحثو Salk في شرح كيفية مقاومة بعض أنواع السرطان للعلاج الكيميائي
LA JOLLA - تُعرف الميتوكوندريا ، وهي هياكل صغيرة موجودة في معظم الخلايا ، بآلاتها المولدة للطاقة. الآن ، اكتشف باحثو Salk وظيفة جديدة للميتوكوندريا: لقد أطلقوا الإنذارات الجزيئية عندما تتعرض الخلايا للإجهاد أو المواد الكيميائية التي يمكن أن تلحق الضرر بالحمض النووي ، مثل العلاج الكيميائي. النتائج ، المنشورة على الإنترنت في الأيض الطبيعة في 9 ديسمبر 2019 ، يمكن أن يؤدي إلى علاجات جديدة للسرطان تمنع الأورام من أن تصبح مقاومة للعلاج الكيميائي.
معرفة المزيد للحصول على صورة عالية الدقة.
الائتمان: معهد سالك / مركز ويت المتقدم بيوفوتونيك
تعمل الميتوكوندريا كخط دفاع أول في استشعار إجهاد الحمض النووي. تقول الميتوكوندريا لبقية الخلية ، "مرحبًا ، أنا أتعرض للهجوم ، من الأفضل أن تحمي نفسك". جيرالد شادل، وهو أستاذ في مختبر سالك للبيولوجيا الجزيئية والخلوية وكرسي أودري جيزل في العلوم الطبية الحيوية.
تم العثور على معظم الحمض النووي الذي تحتاجه الخلية لتعمل داخل نواة الخلية ، معبأة في الكروموسومات وموروثة من كلا الوالدين. لكن الميتوكوندريا تحتوي كل منها على دوائرها الصغيرة من الحمض النووي (تسمى DNA الميتوكوندريا أو mtDNA) ، تنتقل فقط من الأم إلى نسلها. وتحتوي معظم الخلايا على مئات أو حتى آلاف الميتوكوندريا.
مجموعة مختبر شادل أظهر سابقا أن الخلايا تستجيب للـ mtDNA المعبأ بشكل غير صحيح بشكل مشابه لكيفية تفاعلها مع الفيروس الغازي - عن طريق إطلاقه من الميتوكوندريا وإطلاق استجابة مناعية تقوي دفاعات الخلية.
في الدراسة الجديدة ، شرع شادل وزملاؤه في البحث بمزيد من التفاصيل حول المسارات الجزيئية التي يتم تنشيطها من خلال إطلاق mtDNA التالف في داخل الخلية. لقد استقروا على مجموعة فرعية من الجينات المعروفة باسم الجينات المحفزة للإنترفيرون ، أو ISGs ، والتي يتم تنشيطها عادة عن طريق وجود الفيروسات. لكن في هذه الحالة ، أدرك الفريق ، أن الجينات كانت مجموعة فرعية معينة من ISGs تم تشغيلها بواسطة الفيروسات. وغالبًا ما يتم العثور على نفس المجموعة الفرعية من ISGs نشطة في الخلايا السرطانية التي طورت مقاومة للعلاج الكيميائي بعوامل مدمرة للحمض النووي مثل دوكسوروبيسين.
معرفة المزيد للحصول على صورة عالية الدقة.
الائتمان: معهد سالك
لتدمير السرطان ، دوكسوروبيسين يستهدف الحمض النووي. لكن الدراسة الجديدة وجدت أن العقار يتسبب أيضًا في تلف وإطلاق mtDNA ، والذي بدوره ينشط ISGs. اكتشفت المجموعة أن هذه المجموعة الفرعية من ISGs تساعد في حماية الحمض النووي النووي من التلف ، وبالتالي تسبب مقاومة متزايدة لعقار العلاج الكيميائي. عندما تسبب شادل وزملاؤه في إجهاد الميتوكوندريا في خلايا سرطان الجلد ، أصبحت الخلايا أكثر مقاومة لدوكسوروبيسين عندما نمت في أطباق المزرعة وحتى في الفئران ، حيث كانت المستويات الأعلى من ISGs تحمي الحمض النووي للخلية.
يقول شادل: "ربما حقيقة أن الحمض النووي للميتوكوندريا موجود في نسخ كثيرة جدًا في كل خلية ، ولديه عدد أقل من مسارات إصلاح الحمض النووي الخاصة به ، يجعله مستشعرًا فعالًا للغاية لضغط الحمض النووي".
ويشير إلى أنه في معظم الأوقات ، من الجيد أن يكون mtDNA أكثر عرضة للتلف - فهو يعمل مثل طائر الكناري في منجم فحم لحماية الخلايا السليمة. ولكن في الخلايا السرطانية ، فهذا يعني أن دوكسوروبيسين - عن طريق إتلاف mtDNA أولاً وإطلاق أجراس الإنذار الجزيئي - يمكن أن يكون أقل فعالية في إتلاف الحمض النووي للخلايا السرطانية.
يقول شادل: "يقول لي إنه إذا كان بإمكانك منع تلف الحمض النووي للميتوكوندريا أو إطلاقه أثناء علاج السرطان ، فقد تمنع هذا النوع من مقاومة العلاج الكيميائي".
تخطط مجموعته لدراسات مستقبلية حول كيفية تلف mtDNA بالضبط وإطلاقه وأي مسارات إصلاح الحمض النووي يتم تنشيطها بواسطة ISGs في نواة الخلية لدرء الضرر.
المؤلفون الآخرون في الدراسة هم Zheng Wu و Kailash Mangalhara و Alva Sainz و Laura Newman و Victoria Tripple و Susan Kaech of Salk. سيباستيان أويك ، وليتشن وو ، وكين يان ، وماركوس بوسينبيرج ، ويانفينج ليو ، وباركر سولكوسكي ، وبيتر جلازر من كلية الطب بجامعة ييل ؛ Phillip West of Texas A&M College of Medicine؛ Phillip West of Texas A & M كلية الطب ؛ و Xiao-Ou Zhang من كلية الطب بجامعة ماساتشوستس.
تم دعم العمل والباحثين المشاركين من خلال المنح المقدمة من المعاهد الوطنية للصحة ، ومعهد الوقاية من السرطان والبحوث في تكساس ، ومكتب مساعد وزير الدفاع للشؤون الصحية ، ومستشار المنح الدراسية الصينية ، وزمالة سالك لما بعد الدكتوراه ، و مؤسسة جورج إي هيويت للأبحاث الطبية زمالة ما بعد الدكتوراه.
دوى: 10.1038/s42255-019-0150-8
JOURNAL
الأيض الطبيعة
مؤلفون
زينج وو ، سيباستيان أويك ، أ.فيليب ويست ، كايلاش سي مانجالهارا ، ألفا جي ساينز ، لورا إي نيومان ، شياو-أو زانج ، ليزين وو ، تشين يان ، ماركوس بوسنبرج ، يانفينج ليو ، باركر إل.سولكوسكي ، فيكتوريا تريبل ، سوزان إم كايش ، بيتر إم جليزر وجيرالد إس شادل
مكتب الاتصالات
هاتف: (858) 453-4100
اضغط@salk.edu
إن الكشف عن أسرار الحياة نفسها هو القوة الدافعة وراء معهد سالك. يقوم فريقنا من العلماء الحائزين على جوائز عالمية بدفع حدود المعرفة في مجالات مثل علم الأعصاب، وأبحاث السرطان، والشيخوخة، وعلم الأحياء المناعي، وبيولوجيا النبات، والبيولوجيا الحاسوبية، والمزيد. المعهد الذي أسسه جوناس سالك، مطور أول لقاح آمن وفعال لشلل الأطفال، هو منظمة بحثية مستقلة غير ربحية ومعلم معماري: صغير باختياره، حميم بطبيعته، ولا يعرف الخوف في مواجهة أي تحد.