التصوير يحل لغز كيفية عمل بروتين فيروس نقص المناعة البشرية الكبير في تكوين فيروس معدي

التصوير يحل لغز كيفية عمل بروتين فيروس نقص المناعة البشرية الكبير في تكوين فيروس معدي

قد تؤدي المشاهدات التفصيلية لبروتين فيروس نقص المناعة البشرية إلى علاجات جديدة ضد الفيروس

لا جولا - يعد فهم كيفية تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية داخل الخلايا أمرًا أساسيًا لتطوير علاجات جديدة يمكن أن تساعد ما يقرب من 40 مليون شخص مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية على مستوى العالم. الآن ، حدد فريق من العلماء من معهد Salk وجامعة Rutgers لأول مرة التركيب الجزيئي لـ HIV Pol ، وهو بروتين يلعب دورًا رئيسيًا في المراحل المتأخرة من تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية ، أو العملية التي ينتشر الفيروس من خلالها نفسه. وينتشر في الجسم. الأهم من ذلك ، أن تحديد بنية الجزيء يساعد في الإجابة عن أسئلة طويلة الأمد حول كيفية تفكك البروتين لنفسه لدفع عملية النسخ المتماثل. تم نشر الاكتشاف في علم السلف في 6 يوليو 2022 ، يكشف عن ثغرة جديدة في الفيروس يمكن استهدافه بالعقاقير.

يقول مؤلف مشارك كبير: "الهيكل يعلم الوظيفة ، والرؤى التي اكتسبناها من تصور العمارة الجزيئية لبول تعطينا فهمًا جديدًا للآلية التي يتكاثر بها فيروس نقص المناعة البشرية" ديمتري ليومكيس، أستاذ مساعد في مختبر علم الوراثة وكرسي Hearst Foundation التنموي في Salk.

كان العلماء يعرفون سابقًا أن فيروس HIV Pol ، وهو متعدد البروتينات ، ينقسم إلى ثلاثة إنزيمات - البروتياز ، والنسخة العكسية ، والإنزيمات المتكاملة - التي تعمل معًا لتجميع الشكل الناضج للفيروس. يلعب البروتياز دورًا مهمًا في بدء هذه العملية عن طريق تقطيع الجزيء لفصل المكونات الأخرى. ومع ذلك ، لم يكن معروفًا سابقًا كيف يتحرر البروتياز نفسه ، أولاً من البروتينات الكبيرة متعددة البروتينات HIV Gag-Pol ثم من HIV Pol ، لإنجاز هذه المهمة. تقترح الورقة الجديدة أن البروتياز يبدأ العملية عن طريق الشق الذاتي أو قطع نفسه عن بقية الجزيء ، بمساعدة النسخ العكسي ، وربما التكامل.

"كان معروفًا (ولكن غير مفهوم) أن هناك اقترانًا بين هذه الإنزيمات قبل أن يتفكك فيروس HIV Pol. إن تصور بنية فيروس نقص المناعة البشرية يشرح الأساس لهذه الآلية المعقدة "، كما يقول المؤلف الكبير المشارك إيدي أرنولد ، أستاذ مجلس المحافظين والأستاذ المتميز في مركز التكنولوجيا الحيوية المتقدمة والطب بجامعة روتجرز.

يقول المؤلف الأول المشارك جيري جو هاريسون Jerry Joe Harrison ، المحاضر الأول في جامعة غانا: "كان التحدي الأول هو إنتاج نسخة مستقرة من فيروس HIV Pol حتى يمكن تحليل البنية ، والتي لم يتم الإبلاغ عنها من قبل".

يضيف أرنولد: "كان هذا جزءًا أساسيًا مفقودًا من اللغز الهيكلي لفيروس نقص المناعة البشرية".

استخدم الفريق المجهر الإلكتروني المبرد ، وهي تقنية تصوير قدم فيها ليومكيس مساهمات مهمة ، للكشف عن البنية ثلاثية الأبعاد لجزيء بروتين بولي HIV. أدى هذا إلى اكتشاف أن Pol هو dimer ، مما يعني أنه يتكون من بروتينين مرتبطين معًا. كانت النتيجة مفاجأة لأن البروتينات الفيروسية الأخرى المماثلة عبارة عن تجمعات أحادية البروتين.

أظهرت المجموعة أنه في هذا الهيكل ذي الوجهين ، يكون مكون البروتياز في Pol "مرتبطًا بشكل غير محكم" بمكون النسخ العكسي في تكوين ربط يحافظ على مرونة طفيفة في البروتياز.

يقول المؤلف الأول المشارك داريو باسوس ، باحث سابق في مختبر ليومكيس في سالك. "تشمل علاجات فيروس نقص المناعة البشرية الحالية فئات متعددة من المثبطات لجميع الإنزيمات الثلاثة ، ويكشف الاكتشاف أيضًا عن نقطة ضعف جديدة يمكن استهدافها بالعقاقير."

يقول المؤلفون إن هذا الاكتشاف يفتح الباب أمام أبحاث متابعة مهمة ، بما في ذلك دراسات بنية البروتينات المتعددة الأكبر والأكثر تعقيدًا Gag-Pol ، والتي تشارك أيضًا في التجميع الفيروسي ، بالإضافة إلى إلقاء نظرة فاحصة على دور Integrase في تجميع الشكل الناضج لفيروس نقص المناعة البشرية أثناء التكاثر.

ومن بين المؤلفين الآخرين جيسيكا إف برون من سالك. جوزيف بومان وليندا توبيرتي وفرانسيسك كزافييه رويز من روتجرز ؛ وجيفري ديستيفانو من جامعة ماريلاند.

تم تمويل العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة والمعهد الدولي للتعليم وبرنامج فولبرايت ومؤسسة مارغريت تي موريس ومؤسسات هيرست.

دوى: 10.1126 / sciadv.abn9874