状況が厳しくなると、粘菌が合成を開始します

2006 年 8 月 16 日

状況が厳しくなると、粘菌が合成を開始します

2006 年 8 月 16 日

カリフォルニア州ラホーヤ – 物が豊富な時期には、単細胞粘菌が Dictyostelium discoideum 林床に散らばる細菌を食べながら孤独な生活を送っている。 しかし、これらの単純な生き物は、英雄的な発育行為を行うことができます。細菌の食料供給が枯渇すると、 細胞性粘菌 アメーバたちは隣人たちと団結し、子供たちを救うために設計されたマルチセルラータワーを形成します。

今後の研究では ネイチャーケミカルバイオロジー、 英国ケンブリッジのソーク生物学研究所と分子生物学医学研究評議会（MRC）の研究者らは、伝統的な方法とコンピューターベースの方法を使用して、 細胞性粘菌 DIF-1 (分化誘導因子の略) と呼ばれる化学シグナルを合成します。この発生変換に必要です。

共同上級著者がこのコラボレーションについて説明 ジョー・ノエルソークのハワード・ヒューズ医学研究所研究員である博士は、「困難な生態系で生物が生き残り、繁栄するためになぜ生物が天然化学物質を利用するのか、その核心に迫るには、生物情報学、酵素学、構造生物学、遺伝学を組み合わせたアプローチの力を示しています。 」

粘菌は飢えると集合的に多細胞のナメクジのような生物を形成し、集団で暖かい場所へ移動します。 そこでは、DIF-1 シグナルに応答してナメクジが文字通り立ち上がり、その細胞が茎細胞の柱または次世代の胞子細胞に変態し、柱の頂上に止まって食料供給の回復を待ちます。

ノエルと、ノエルの研究室の博士研究員であり、この研究の共同筆頭著者であるマイケル・オースティン博士は、III型PKSとして知られる酵素による多様な植物および微生物のポリケチドの生合成に継続的に関心を持っています。 植物は、日焼け止め、抗生物質、花の色素、抗酸化物質として使用されるフラボノイドやスチルベンなどのポリケチドの天然産物を生成します。 オースティンは次のように説明します。「植物ポリケチドは、緑茶、赤ワイン、大豆の健康増進成分として人間の食事に大きな利点があることもますます認識されています。」

DIF-1 も同じグループに属していることがわかりました。 「天然に存在するポリケチドの多様性に関する総説論文を読んでいたとき、私たちは、DIF-1 の核となる化学構造が、人間の重要な発生シグナルであることに気づきました。 細胞性粘菌、植物タイプ III PKS によって作られる天然産物に似ています」とオースティンは思い出します。

当時の、 細胞性粘菌 はゲノム配列決定の最中であり、生の DNA 配列決定データの断片が公的に利用可能なデータベースに保管されていました。 オースティンは次のように回想しています。 細胞性粘菌」 さまざまなコンピュータ プログラムを使用して、検索、組み立て、翻訳を行う <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font> 関連する生の DNA 配列決定フラグメントを最初に遺伝子に取り込み、次にこれらの遺伝子がコードするタンパク質に取り込んだところ、オースティンは XNUMX つのタイプ III PKS 様遺伝子配列を再構築し、また驚くべきことを発見しました。

予想外なことに、これらの推定された III 型 PKS の遺伝子設計図により、それぞれの PKS が明らかになりました。 細胞性粘菌 III 型 PKS は他の酵素的に活性なタンパク質ドメインに融合されます。 これまでに見たことのないハイブリッド配置は、粘菌細胞内でポリケチド分子を合成する非常に効率的なバケツリレーのように機能します。

「自然は、この新しいドメイン配置を利用して、人間が使用するための修飾ポリケチドをより効率的に製造する生物工学的方法を開発する道を切り開いた」とオースティン氏は述べた。

ベンチに移動し、オースティンとノエルの研究室マネージャーのマリアンヌ・ボーマンは孤立した 細胞性粘菌 III型PKSドメインをコードするDNAは、確かに植物PKSに似ているその構造を決定しただけでなく、そのうちの2つであるSteely1が試験管内でDIF-1の化学的足場を作っていることも示した。 あとは、粘菌自身が新しく発見された酵素を使って DIF-XNUMX を作ったことを証明するだけだった。

そのため、ノエルとオースティンは共同上級著者であるロバート・ケイ博士に相談しました。 細胞性粘菌 MRC の細胞分化の専門家およびグループリーダー。 「私たちは論文を書き、そのバージョンをロブ・ケイに送り、こう言いました。『あなたは私たちのことを知りませんが、これが私たちがやっていることです。』 我々は、生物活性のある DIF-1 分子の必須前駆体を作る機構を生化学的に特定しました。」 「

ケイ氏は、共同主著者である斉藤珠雄博士（研究室で休暇を取っている科学者）も、最近完成した全体の最終アセンブリと注釈付けの後、これらの珍しいタイプIII PKS遺伝子に焦点を当ててきたと答えた。 細胞性粘菌 ゲノム解析は、ケイ グループを含む多くの科学者の世界的な協力によって実施されました。

斉藤とケイは独立して作業し、 細胞性粘菌 Steely2の遺伝子。 結果として生じる「欠損」粘菌は DIF-1 を生成できないだけでなく、レスキュータワーを建設することもできませんでした。これはまさにノエル研究室が聞きたかった生物学的裏付けでした。 XNUMX つの研究室はデータをプールし、現在、林床を這い回るこの魅力的な生物に見られる化学的多様性について共同研究を続けながら、研究成果を XNUMX つの非常に完全なストーリーとして公開しています。

ソークにあるジャック・H・スカーボールケミカルバイオロジー・プロテオミクスセンターの教授であるノエル氏は、「これは、誰が何をしたかというエゴが脇に追いやられ、代わりに科学コミュニティとしてグループが団結して目的を達成する素晴らしい例だ」と語る。生物学の根本的な疑問に取り組みます。 その過程で、私たちは共同して効率的な化学工場を発見しました。 ジサイトステリウム 細胞は、自然界から重要な医薬品を生産するために他の生物で使用されている同様のシステムを修正する方法を私たちに教えてくれます。」

ノエルにとっての問題は、従来無視されてきたレベル、つまり自然界に存在する大量の天然化学物質の生物学的複雑性を理解することです。 生物は周囲と相互作用する手段として化学物質を使用しており、人類はこの事実を利用して、今日病気の治療に使用される医薬品の大部分を発見しました。 「私たちの場合の主要な基本的な疑問は、生物がなぜ化学物質を作るのか、これらの分子が自然界でどのような役割を果たしているのか、そして宿主生物が生存し繁栄するための新しい方法を提供するためにそれらを進化させるために使用される細胞機構が何百万年もかけてどのように進化するのかということです」 。 天然化学物質の多様性とそれらを生成する機械を理解することで、過去を振り返り、生物が分子レベルでどのように進化するかを理解する機会が得られます。」

この研究には、ケイ氏とともに研究を行ったスティーブン・ヘイドック医学博士、斉藤氏とともに現在札幌の北海道大学に在籍している加藤篤史氏、スクリップス海洋研究所のブラッドリー・ムーア博士もこの研究に貢献した。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。