研究により、脳内の遺伝的変異のパッチワークが判明

2013 年 11 月 1 日

研究により、脳内の遺伝的変異のパッチワークが判明

ソークの科学者は、同じ脳からの個々のニューロンのゲノム間に驚くべき程度のばらつきがあることを発見

2013 年 11 月 1 日

カリフォルニア州ラホヤ—かつては、人の体の各細胞は同じDNAコードを持ち、ゲノムの特定の読み取り方法が細胞の機能を与え、個人を定義すると考えられていた。 しかし、私たちの体の多くの種類の細胞にとって、これは単純化しすぎです。 過去 XNUMX 年間に発表された神経ゲノムの研究では、余分な染色体または欠落した染色体、またはゲノム全体にコピーアンドペーストできる DNA の断片が判明しました。

同じ人物のニューロンが固有の DNA を保有していることを確実に知る唯一の方法は、バルク細胞集団ではなく単一細胞のゲノムをプロファイリングすることです。後者は平均値を算出します。 今回、ソーク研究所の研究者とその共同研究者らは、単一細胞配列決定を使用して、個々のニューロンのゲノム構造が予想以上に互いに異なることを示しました。 この調査結果は、1 年 2013 月 XNUMX 日に出版されました。 科学.

「私たちがかつて考えていたことに反して、脳内のニューロンの遺伝子構成は同一ではなく、DNAのパッチワークで構成されています」と責任著者は言う フレッド・ゲージ、ソークのヴィとジョン・アドラーは、加齢に伴う神経変性疾患研究の議長を務めています。

研究では、 マイク・マコーネル、元ジュニアフェロー クリック・ジェイコブズ理論計算生物学センター ソーク研究所では、研究者らは死後、100人の人物から約41個のニューロンを分離した。 科学者らは、ゲノム全体を高レベルで観察し、コピー数変異または CNV と呼ばれる DNA の大きな欠失や重複を探しました。その結果、XNUMX パーセントものニューロンが、自然発生的に発生した独自の巨大な CNV を少なくとも XNUMX つ持っていることを発見しました。つまり親から受け継がれたものではないということです。 研究チームは、CNVがゲノム全体に広がっていることを発見した。

単一細胞内の微量の DNA は、配列を決定する前に何度も化学的に増幅する必要があります。 このプロセスは技術的に難しいため、チームは XNUMX 年をかけてプロセス内の潜在的なエラーの原因を排除しました。

「私たちの研究のかなりの部分は、これが人工物ではないことを示すために対照実験を行うことでした」とゲージ氏は言います。 「私たちがそうしなければならなかったのは、脳内の個々のニューロンが異なる DNA 内容を持っているという発見は、あまりにも驚きだったからです。」

同グループは、XNUMX人の健康な人々の皮膚細胞に由来する個々のニューロン内のCNVに同程度のばらつきがあることを発見した。 科学者は日常的にこのような人工多能性幹細胞 (iPSC) を使用して、培養皿内の生きたニューロンを研究します。 iPSC は単一の皮膚細胞に由来するため、それらのゲノムは同じであると期待されるかもしれません。

「驚くべきことは、そうではないということです」とゲージは言う。 「XNUMX つの iPSC 株由来のニューロンのゲノムには、かなりの数の固有の欠失と増幅が存在します。」

興味深いことに、皮膚細胞自体は、ニューロンほどではありませんが、遺伝的に異なります。 この発見は、ニューロンが独自の CNV を持っていたという事実と合わせて、遺伝的変化が発生の後半に起こり、親から受け継がれたり、子孫に受け継がれたりするものではないことを示唆しています。

ニューロンが皮膚細胞よりも多様なゲノムを持っているのは理にかなっている、とマコーネル氏は言う。彼は現在、生化学と分子遺伝学の助教授である。 シャーロッツビルのバージニア大学医学部。 「ニューロンの特徴は、皮膚細胞とは異なり、裏返さず、互いに相互作用することです」と彼は言います。 「それらは大きな複雑な回路を形成しており、CNVを持ったXNUMXつの細胞が脳内でネットワーク全体に影響を与える可能性があります。」

自然発生的なCNVは、統合失調症や自閉症などの脳障害のリスクとも関連しているが、それらの研究では通常、多くの血球がプールされている。 その結果、これらの研究で明らかになったCNVは、すべてではないにしても多くの細胞に影響を及ぼし、これはCNVが発生の初期段階で発生することを示唆しています。

健康な脳における CNV の目的はまだ不明ですが、研究者たちはいくつかのアイデアを持っています。 この修正は、人々が生涯にわたって遭遇する新しい環境に適応するのに役立つかもしれないし、大規模なウイルス感染から生き残るのに役立つかもしれない。 科学者らは、iPSC 由来ニューロンのゲノム多様性を変更し、培養皿内で特定の方法でニューロンに挑戦する方法を考案中です。

異なるゲノムを持つ細胞はおそらく独自の RNA を生成し、次にタンパク質を生成します。 ただし、現時点では、単一の細胞に適用できる配列決定技術は XNUMX つだけです。

「複数の方法を細胞に適用できれば、異なるゲノムを持つ細胞が異なるトランスクリプトーム（細胞内のすべての RNA の集まり）を持つかどうかを予測可能な方法で確認できるようになります」とマコーネル氏は言う。

さらに、より多くの細胞、特により多くの細胞タイプの配列を決定する必要があると担当著者は指摘している。 アイラホール、バージニア大学の生化学と分子遺伝学の准教授。 「私たちが発見したものがニューロン特異的であると考えているのか、あるいは年齢や遺伝子型などのさまざまなパラメータに関連していると考えているのかをどのレベルまで本当に理解するには、やるべきことがたくさんあります」と彼は言う。

この研究の他の著者は、バージニア大学医学部生化学・分子遺伝学科の Michael Lindberg と Svetlana Shumilina です。 クリステン・ブレナンド、今、 マウント・シナイの医科大学アイカーン・スクール ニューヨークで; ジュリア・パイパー、現在 ハーバード大学 マサチューセッツ州ケンブリッジにて。 ティエリー・ヴォエとヨリス・フェルメシュ 人類遺伝学センター、KU ルーヴェン、ルーヴェン、ベルギー。 ソークスのクリス・カウイング＝ジトロン 遺伝学研究室; そしてロジャー・ラスケン J.クレイグ・ヴェンター研究所 サンディエゴで。

この作品は クリック・ジェイコブズ理論計算生物学センター G. ハロルド & レイラ Y. マザーズ財団 国立衛生研究所 レオナM.とハリーB.ヘルムズリー慈善信託 JPB財団 バローズウェルカム基金.

ソーク生物学研究所について：
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。