小さいけれど強力: 生物学において大きな役割を持つ小さなタンパク質

小さいけれど強力: 生物学において大きな役割を持つ小さなタンパク質

ソークの科学者が細胞のハウスキーピングに重要な小さなタンパク質を発見

【ラホヤ】落としたコンタクトレンズのような小さなもので背景に溶け込んでいるものを見つけるのがいかに難しいかは誰もが知っている。 生物学者にとって、細胞の複雑な背景に対して小さなタンパク質を見つけることも同様に困難です。 しかし、科学者たちは、従来の検出方法では見逃されてきたこのようなマイクロタンパク質にも重要な生物学的役割があることを学びつつあります。

ソークの科学者らは、新しいマイクロタンパク質検出戦略を使用して、細胞の重要なハウスキーピングタスクの XNUMX つである、不要になった遺伝物質の除去に関与しているヒトのマイクロタンパク質を発見しました。 この新しい分子は、疾患遺伝子を含む遺伝子レベルが細胞内でどのように制御されているかについての理解を深めることができる可能性がある。

「ヒトゲノムについてどれほど多くのことがわかっているにもかかわらず、ゲノム発見アルゴリズムにはまだ盲点が存在します」と彼は言います。 アラン・サガテリアン, ソーク教授であり、5年2016月XNUMX日号に掲載された論文の上級著者のXNUMX人である。 自然化学生物学。 「ヒトゲノム全体の配列を解析しても、このタンパク質のようなタンパク質が存在するかどうかは決して分かりません。それは短すぎて、遺伝子割り当てアルゴリズムの通常の長さ要件を下回っているからです。」

細胞内では、遺伝子の DNA が mRNA に転写され、それが特定のタンパク質の生成を導きます。 必要なタンパク質が生成された後、RNA ブループリントがリサイクルされてタンパク質の生成が停止されます。 このプロセスは健康な細胞にとって重要ですが、NoBody (注釈のない P ボディ解離ポリペプチドの略) と呼ばれる、このプロセスにおける重要なマイクロタンパク質については誰も知りませんでした。

サガテリアンとソーク島の研究者ジャオ・マー氏は、エール大学の共同上級著者サラ・スラボフ氏と筆頭著者ナディア・ディリマ氏とともに、NoBodyの配列が進化を通じて保存されており、ヒト生物学において重要な機能を持っていることを示唆しているため、NoBodyを研究することに決めた。 彼らの実験は、NoBody が、P ボディ顆粒 (mRNA の分解の最初のステップを実行する mRNA とタンパク質のクラスター) を形成することが知られている mRNA リサイクル プロセスに関与するタンパク質と相互作用することを示しました。 研究チームは、これらの細胞への NoBody の導入がこれらの P ボディ顆粒の消失を引き起こし、細胞内の NoBody レベルの変化が RNA リサイクル経路を妨害する可能性があることを発見し、NoBody の生化学的機能と RNA 関連の将来の治療法の潜在的な標的を強調しました。機能不全。

サガテリアン氏によれば、この分子が長い間見過ごされてきた理由の一つは、NoBody の存在を誰も知らなかったことにあるという。 さらに、マイクロタンパク質に重要な機能があるかどうかが不明だったため、誰もマイクロタンパク質を探そうとしませんでした。 「NoBody とその mRNA リサイクルにおける機能の発見は、これまでに発見された他の数百のマイクロタンパク質の少なくとも一部も機能する可能性があることを示唆しており、これは興味深い提案です」と彼は言う。

スラボフ教授はさらに、「これまでずっと集中的に研究されてきたタンパク質複合体の中にNoBodyが存在していたにもかかわらず、完全に私たちの気づかなかったという事実は、現在知られていないマイクロタンパク質がどれだけ重要な細胞機構に関連しているかを本当に痛感させられる。」と付け加えた。

検出の問題を回避し、見落とされる可能性のある小さなマイクロタンパク質を見つけるために、論文の著者らはゲノム配列決定とタンパク質質量分析法（プロテオミクス）を組み合わせて、アノテーションのないマイクロタンパク質を予測および特定しました。 研究チームは、一般的に研究されている骨髄性白血病細胞株から細胞内容物を単離し、より大きなタンパク質を除去して小さなタンパク質だけを残すことから始めた。 次に、液体クロマトグラフィー質量分析プロテオミクスと呼ばれる分析化学技術を使用して、サンプル中に存在する微小タンパク質を含むすべてのタンパク質のアミノ酸配列を決定しました。

これらがどの遺伝子にマッピングされているかを解明するために、チームは自家製の計算手法を使用して、骨髄細胞の総mRNA量から考えられるすべての微小タンパク質を予測し、ゲノミクス技術を使用して配列を決定した。 このカスタム データベースは、新規マイクロタンパク質のプロテオミクス データを検索するために使用され、NoBody を含む 400 を超える新規マイクロタンパク質の発見につながりました。

「私たちはゲノミクスデータから何百万もの理論上のタンパク質配列を予測しますが、重要なのは、質量分析データを使用して、予測された配列のうちどれが本物であるかを判断することでした」と、サガテリアン研究室でこのプロジェクトのリーダーを務めたマー氏は語ります。

同グループは、NoBody が病気に関与する可能性のある他の重要なマイクロタンパク質の信号を送っている可能性があると考えている。 タンパク質顆粒は多くの生物学的プロセスで見られ、アルツハイマー病に関連するアミロイド斑など、タンパク質が凝集して凝集する神経疾患に特に関連しています。

「NoBody はアルツハイマー病やその他の病気に直接関与していませんが、この発見は他のマイクロタンパク質が関与している可能性を示唆しています」とフレデリック・ポールセン博士の椅子の保持者でもあるサガテリアン氏は付け加えた。 「生物学や疾患におけるこれらの他のマイクロタンパク質の探索と特性評価は、分子生物学における刺激的なフロンティアを表しています。」

この論文の他の著者には、ソーク研究所のキアン・チュー氏、ソーク研究所のローレン・ウィンクラー氏が含まれます。 イェール大学、ケン・H・ロー マサチューセッツ工科大学、エリザベス・O・コーパスとイェンス・リュッケ＝アンダーソン カリフォルニア大学サンディ​​エゴ校、ボグダン・A・バドニク ハーバード大学.

この研究は、ジョージ E. ヒューイット医学研究財団の博士研究員フェローシップによって資金提供されました。 NIHの, レオナM.とハリーB.ヘルムズリー慈善信託 およびフェリング・ファーマシューティカル社会長/フレデリック・ポールセン博士。