科学者たちは致命的な脳腫瘍の治療の重要な要因を発見

科学者たちは致命的な脳腫瘍の治療の重要な要因を発見

悪性腫瘍がどのように広がるかという要因も治療の鍵となる可能性がある

ラホヤ—多形膠芽腫は特に致死性の高い病気です。 癌。 このタイプの脳腫瘍と診断された人は、最善の治療が施された場合、通常 15 か月生存します。 故テッド・ケネディ上院議員はわずかXNUMX年余りでこの病気で亡くなった。

しかし、ソーク研究所の科学者たちは、これらの腫瘍細胞がどのようにして急速に増殖するのかを解明する鍵と、この腫瘍増殖のエンジンをがん治療の標的に変える方法を発見した。

「この病気は何年も治療成績が実質的に改善されていない」と述べた。 インダー・ヴェルマ、ソーク研究所遺伝学研究所の教授であり、8年2016月XNUMX日にジャーナルに掲載された論文の主著者 科学の進歩。 「たとえ外科医が多形神経膠芽腫腫瘍の99.99パーセントを切除したとしても、残ったものは戻ってきて、さらに腫瘍に成長することは明らかです。」

多形神経膠芽腫がどのように広がるかを研究するために、Verma のチームは核因子 kB (または NF-kB) と呼ばれる転写因子に焦点を当てました。 転写因子は、DNA に結合し、特定の遺伝子セットの遺伝子発現の運命を制御するタンパク質です。 紫外線や電離放射線、免疫タンパク質（サイトカイン）、DNA 損傷など、いくつかの既知の要因が細胞内で NF-kB 活性を引き起こす可能性があります。

多形神経膠芽腫の場合、Vermaらは一連の試験を実施し、過剰なNF-κB活性がどのようにがん細胞の増殖を促進するのか、またNF-κBを停止するとがんの増殖がどのように抑制され、マウスの生存率が増加するのかを明らかにした。

「私たちの実験では、がん細胞の増殖にはNF-κBが必要であることが確認されました」と、論文の筆頭著者で現在はイスラエルのテルアビブ大学生化学・分子生物学科の研究者であるディノラ・フリードマン・モルビンスキー氏は言う。 「しかし今、私たちはついに腫瘍を改善して寿命を延ばす方法を発見しました。」

Verma のチームは、多形神経膠芽腫のマウス モデルから開始し、遺伝的ツールを使用して細胞を操作して XNUMX つの方法で NF-κB 活性を停止させました。 研究チームは、NF-κB活性を阻害するIkBaMと呼ばれるタンパク質の存在を強化した。 彼らはまた、NF-κB活性を増加させる酵素も排除した。 NF-κB活性が低下すると、腫瘍の増殖が遅くなり、NF-κB活性をそのままにしたマウスよりもマウスの寿命が大幅に長くなりました。 しかし、これらの遺伝子実験は多形神経膠芽腫におけるNF-kBの役割を実証しましたが、ヒトでは実行可能な治療法ではありません。

「そこで私たちは、遺伝学ではなく薬理学を使用してシステムを操作するにはどうすればよいかを考えました」とヴェルマ氏は言います。

科学者たちは、多形神経膠芽腫が手術後にすぐに再発する理由の XNUMX つは、いわゆる腫瘍微小環境にあるのではないかと長い間疑っていました。 言い換えれば、腫瘍はその周囲（近隣の組織）の環境を変化させ、がん細胞が増殖しやすくするのだとヴァーマ氏は説明する。

Vermaらは、遺伝的ツールを使用する代わりに、腫瘍の微小環境も変化させる方法で脳腫瘍を治療しようと試みた。 研究者らは、NF-κBがサイトカイン（免疫系によって生成されるタンパク質）によって誘発された場合にNF-κBの活性をブロックすることが知られているペプチド（NBDと呼ばれる）をマウスに与えた。 NBD ペプチドは中枢神経系を容易に通過し、神経膠芽腫腫瘍細胞にうまく浸透します。 NBD ペプチドをマウスに投与すると、NBD ペプチドを投与しなかったマウスと比較して、通常の生存期間が XNUMX 倍になりました。

「治療なしで XNUMX か月だった生存期間を、治療すれば XNUMX か月に延ばすことができました」と Verma 氏は言います。 「特にマウスの寿命がXNUMX年しかないことを考えると、これは平均寿命の大幅な伸びです。」 しかし、NBDペプチドは腫瘍を寄せ付けなかったが、ペプチド治療は最終的に、おそらく肝臓で毒性を引き起こす。 そこで研究者らは、NF-κBの活性を遅らせる別の戦略を検討した。

NF-κB には多くの重要な役割があるため、NF-κB 活性を抑制するのは難しい場合があります。NF-κB は、細胞内の多くの機能の中でも特に細胞の生存、炎症、免疫の調節に役立ちます。

「最終的な目標はNF-κBをブロックすることですが、NF-kBは多くの遺伝子（少なくとも100）をオンにするため、私たちの目標は腫瘍の増殖に直接影響を与える少数の遺伝子を見つけることになりました」とヴァーマ氏は言う。 「そうすれば、治療をより選択的に行うことができます。」

ソークの科学者らは、どの遺伝子が NF-κB の影響を受けるかを追跡し、以前に肺がんに関与していると考えられていた遺伝子の 1 つである Timp1 を発見しました。 治療で TimpXNUMX 遺伝子を標的にすることでも、腫瘍の増殖が遅くなり、マウスの生存期間が数か月延長されました。

「将来的には、抗NF-κB薬の毒性を軽減する方法に焦点を当てたいと考えています」とフリードマン・モルビンスキー氏は述べた。 「これらの薬剤を腫瘍に特異的に標的とするか、生存期間を延長するTimp1のようなNF-κB経路の下流標的を特定することで、これを実現できるかもしれません。」 さらなる実験により、安全かつ効果的な方法でNF-κB活性を標的とする治療法が特定される可能性がある。

この論文の他の著者には、ソーク生物学研究所のラジェシュ・ナラシママーシー氏、イーフェン・シア氏、チャド・ミスキウ氏、宗田泰氏が含まれている。

この作業は、によって資金提供されました。 国立衛生研究所 HN およびフランシス C. バーガー財団 レオナM.とハリーB.ヘルムズリー慈善信託.