2020 年 8 月 19 日
ソークの研究者は、マウスモデルで免疫抑制剤を使わずに血糖値を制御し、インスリンを生成する移植可能なヒト細胞を開発
ソークの研究者は、マウスモデルで免疫抑制剤を使わずに血糖値を制御し、インスリンを生成する移植可能なヒト細胞を開発
ラホヤ--ソーク研究所の科学者らは、推定1万人のアメリカ人が罹患し、年間1.6億ドルの費用がかかる14.4型糖尿病の安全で効果的な治療法の追求において大きな進歩を遂げた。
ジャーナルに詳しく記載されているように、ソークの研究者らは、幹細胞技術を使用して、免疫系を回避できる初のヒトインスリン産生膵臓細胞クラスターを生成しました。 自然 これらの「免疫で保護された」細胞塊は、マウスの体内に移植されると、免疫抑制剤を使用せずに血糖値を制御した。
「1型糖尿病患者のほとんどは子供と十代の若者です」とソーク教授は言う ロナルド・エヴァンス、上級著者であり、分子および発生生物学のマーチ・オブ・ダイムズ議長の保持者。 「これは歴史的に薬で管理するのが難しい病気です。 私たちは、免疫シールドと組み合わせた再生医療が、損傷した細胞を、要求に応じて正常な量のインスリンを産生する研究室で生成されたヒト膵島様細胞クラスターに置き換えることにより、この分野に真の変化をもたらすことができることを期待しています。」
1 型糖尿病は生涯にわたる症状であり、血糖値を調節するためにインスリンを投与する自動装置を使用しても管理が困難です。 ドナー組織からの膵臓ベータ島(インスリンやその他のホルモンを作る細胞の塊)の移植は治癒をもたらす可能性があるが、患者は生涯にわたって免疫抑制剤を服用する必要があり、これには重大なリスクが伴う。 研究者たちは何十年もの間、失われた膵臓細胞を補充するより良い方法を模索してきました。 研究室によれば、このようなインスリン産生細胞の器具を使わない移植により、病気の治癒に一歩近づくことができるという。
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クレジット:Salk Institute
で 過去の研究エヴァンスの研究室は、幹細胞由来のベータ様細胞がインスリンを産生するものの、機能しないという現場の障害を克服した。 エバンス氏によると、細胞は単に電力不足だったため、グルコースに反応してインスリンを放出しなかったという。 彼のチームは、ERR-ガンマと呼ばれる遺伝子スイッチを発見しました。このスイッチが切り替わると、細胞が「ターボチャージ」されます。
「ERR-ガンマを加えると、細胞は仕事をするのに必要なエネルギーを得ることができます」と、ソーク州の上級スタッフ科学者で両研究の共著者であるマイケル・ダウンズ氏は言う。 「これらの細胞は健康で丈夫で、血糖値の上昇を感知するとインスリンを投与できます。」
新しい研究の重要な部分は、人間の膵臓に近い三次元環境でベータ様細胞を増殖させる方法を開発することでした。 これにより、細胞に島のような性質が与えられました。 重要なのは、WNT4と呼ばれるタンパク質がERRガンマ駆動の成熟スイッチをオンにすることができることを研究チームが発見したことだ。 このステップの組み合わせにより、ヒト島を模倣した機能的な細胞クラスター、いわゆるヒト島様オルガノイド (HILO) が生成されました。
次にチームは免疫拒絶という複雑な問題に取り組みました。 正常組織移植では、免疫系による攻撃から組織を保護するために生涯にわたる免疫抑制療法が必要です。 ただし、これらの治療法は感染症のリスクも高めます。 がんに対する免疫療法薬の成功に触発されて、研究チームは当初、チェックポイントタンパク質PD-L1が移植細胞を保護することを示した。 「免疫阻害剤として機能するPD-L1を発現させることにより、移植されたオルガノイドは免疫系から身を隠すことができます」と、研究室の元スタッフサイエンティストで筆頭著者の吉原英治氏は言う。
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次に吉原氏は、タンパク質インターフェロンガンマの短パルスを用いてHILOでPD-L1を誘導する方法を開発した。 これらの免疫回避性 HILO を糖尿病マウスに移植すると、免疫系が健康な糖尿病マウスに持続的な血糖コントロールが提供されました。
「これは、遺伝子操作をせずにHILOを免疫系から守ることができることを示した最初の研究です」とダウンズ氏は説明する。 「これを治療法として開発できれば、患者は免疫抑制薬を服用する必要がなくなります。」
このシステムを臨床試験に進める前に、さらに研究を行う必要があります。 移植されたオルガノイドの効果が長期間持続することを確認するには、マウスで長期間テストする必要があります。 人間に対しても安全に使用できることを確認するには、さらなる研究が必要です。 「私たちは現在、いかなる装置も必要とせずに患者に使用できる可能性のある製品を手に入れました」とエバンス氏は結論づけています。
この論文の他の研究者は、キャロリン・オコナー、エマニュエル・ガッサー、ゾン・ウェイ、テ・ギュ・オー、ティファニー・W・ツェン、ダン・ワン、フリッツ・カヤビャブ、ヤン・ダイ、ルース・T・ユー、ソークのアネット・R・アトキンス、クリストファー・リドルであった。オーストラリアのウェストミード医学研究所およびシドニー医科大学の博士号を取得しました。
この研究は、カリフォルニア再生医療研究所助成金 DISC2-11175、国立衛生研究所助成金 1RO1DK120480-01、レオナ M. およびハリー B. ヘルムスリー慈善信託からの助成金によってエヴァンスに支援されました。 リドルとダウンズは、オーストラリア国立健康医学研究評議会プロジェクトからの助成金によって資金提供されました。 吉原さんは DRC P&F 助成金によって支援されました。 研究室をサポートしてくれた Steven Altman と Lisa Altman にも感謝します。
DOI: 10.1038 / s41586-020-2631-z
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ジャーナル
自然
作者
吉原英治、キャロリン・オコナー、エマニュエル・ガッサー、ゾン・ウェイ、テギュ・オー、ティファニー・W・ツェン、ダン・ワン、フリッツ・カヤビャブ、ヤン・ダイ、ルース・T・ユー、クリストファー・リドル、アネット・R・アトキンス、マイケル・ダウンズ、ロナルド・M .エヴァンス
通信局
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生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。