膵臓のインスリンスイッチの発見は新しい糖尿病治療薬につながる可能性がある

2011 年 9 月 26 日

膵臓のインスリンスイッチの発見は新しい糖尿病治療薬につながる可能性がある

ソークの研究により、膵臓の細胞機構が新しい糖尿病薬につながる可能性があることが判明

2011 年 9 月 26 日

カリフォルニア州ラホヤ—ソーク研究所の研究者らは、ホルモンが膵臓内の一連の分子スイッチをオンにし、インスリンの産生を増加させる仕組みを発見した。

この発見は本日、 米国科学アカデミー紀要、新しいデザイナードラッグがこの経路の重要な分子を活性化して、80型糖尿病または前糖尿病のインスリン抵抗性を持つ2万人のアメリカ人を助けることができる可能性を高めています。

分子スイッチは、インスリンを担う細胞である膵臓のベータ島細胞に成長と増殖を命令します。 これらの細胞を微調整することで、膵島細胞の破壊によって引き起こされる糖尿病の形態である 1 型糖尿病と、インスリン抵抗性によって引き起こされる形態である II 型糖尿病に対する解決策が提供される可能性があります。

「可能な限り最も効率的な方法で膵臓細胞のインスリン産生をどのように促すことができるかを理解することで、それらの細胞を操作して糖尿病を治療したり、さらには予防したりできるかもしれません」と研究の筆頭著者は述べている。 マーク・モンミニー、教授の クレイトン財団ペプチド生物学研究所 ソークで。

このような新しい薬剤は、糖尿病を発症していない人でもベータ島細胞の機能を高める可能性があります。

「実のところ、私たちが年をとるにつれて、これらの島細胞は磨耗する傾向があるのです」とモンミニーは言う。 「たとえ糖尿病を発症していなくても、遺伝子のスイッチは若い頃ほど効率的にオンにはなりません。 ガレージドアオープナーを何度も使いすぎてバッテリーが消耗してしまうようなものです。 バッテリーを継続的にリフレッシュする方法が必要です。」

II 型糖尿病は、インスリンが食後に筋肉を刺激して、糖の一種であるグルコースを血流から取り込むことができないことによって引き起こされます。 年齢は、肥満、遺伝的素因、運動不足と同様に、糖尿病の危険因子です。

モンミニーと彼の研究室の 1 人の研究者、博士研究員のサム・ヴァン・デ・ヴェルデと大学院生のミーガン・F・ホーガンは、ホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-XNUMX) がどのように生成されるかを研究することに着手しました。消化管内で膵島細胞の生存と成長を促進します。

この質問は、基本的なインスリン生物学を理解する上で重要であるだけでなく、2005 年に糖尿病の治療薬として承認された薬が実際にどのように作用するかを説明するのにも役立つため、重要です。

その薬、エクセナチド（バイエッタ）は、アメリカドクトカゲの唾液に含まれるホルモンであるエクステンディン-4の合成版です。 Extendin-4 はヒトの GLP-1 に似ていますが、作用時間ははるかに長くなります。 「アメリカドクトカゲは一生のほとんどを冬眠し、年にXNUMX回しか餌を食べません。そのため、食物を適切に保存する方法が必要です。つまり、そのインスリンは非常に効率的でなければなりません」とモンミニー氏は言う。

GLP-1はインスリン生成を活性化した後、血流中の酵素によってすぐに分解されるため、その持続期間は非常に短いと同氏は言う。 一方、エクセナチドを使用する患者は、XNUMX日XNUMX回のみ注射する必要があります。

この薬は有用であるが、GLP-1 がインスリン分泌を促進するためにオンにするさまざまなスイッチを正確に特定できれば、エクセナチドよりもヒトでの使用にさらに効果的な薬剤標的を特定できるかもしれない、とモンミニー博士は推論した。

研究者らは、GLP-1が島細胞の表面にある受容体にドッキングするときに活性化される分子経路のさまざまなプレーヤーを特定することに着手した。 モンミニーは以前の研究で、最初に活性化されるスイッチの XNUMX つが CREB ​​であり、他の遺伝子をオンにすることをすでに発見していました。

この研究では、CREB ​​の「下流」にある他のプレーヤーを定義しました。これは驚くべき発見でした。 モンミニー教授によると、そのうちの XNUMX つの分子、mTOR と HIF はがんの発症に深く関与しているという。 たとえば、mTOR は細胞内のエネルギーの重要なセンサーであり、HIF は細胞内で機能して遺伝子を再プログラムし、細胞の成長と分裂を助けます。

「独房内でスイッチを入れるのは、駅伝に似ています」とモンミニー氏は言う。 「GLP-1 は CREB ​​を活性化し、これが mTOR にバトンを渡し、次に HIF が引き継いで、膵島細胞が老化などの磨耗を引き起こすストレスに耐えられるよう助けます。 mTOR と HIF は細胞の成長、この場合は膵島細胞の成長に関与しているため、mTOR と HIF が膵島細胞の健康維持に関与しているのは当然です。」

これらの発見は、これらの分子プレーヤーを独立して活性化してインスリン産生を回復できる可能性があることを示唆している、とモンミニー氏は言う。 薬物は、たとえば、GLP-1、CREB、mTORなどの経路の前段階をバイパスして、HIFスイッチを直接活性化する可能性があります。 これにより、既存の島細胞からのインスリンの産生が増加するだけでなく、新しい島細胞の成長も促進される可能性があります。

この発見は他の臨床的意味も持っています。 mTOR がインスリン分泌に関与していることを理解することは、一部の移植患者が糖尿病を発症する理由を説明するのに役立ちます。 臓器拒絶反応を防ぐためによく使用される薬であるラパマイシンは、mTOR 活性を抑制するため、おそらくインスリン産生を弱めます。

HIF の活性化が島細胞の成長を助ける可能性があることを知れば、1 型糖尿病患者に島細胞を移植する取り組みに役立つ可能性があります。

この研究は、若年性糖尿病研究財団、国立衛生研究所、ケイクヘファー財団、クレイトン医学研究財団、レオナ・M・ヘルムズリーおよびハリー・B・ヘルムスリー慈善信託、およびチャールズ・ブランデスの資金提供を受けた。

ソーク生物学研究所について：
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。