脂肪合成の重要な調節因子を噛み砕くと、高脂肪食にもかかわらずマウスの痩せた状態が保たれる

2006 年 6 月 23 日

脂肪合成の重要な調節因子を噛み砕くと、高脂肪食にもかかわらずマウスの痩せた状態が保たれる

2006 年 6 月 23 日

カリフォルニア州ラホーヤ – ソーク生物学研究所の科学者たちは、脂肪を貯蔵または燃焼する体の能力を調節する新しい経路を特定しました。この発見は、肥満、糖尿病、その他の脂肪関連の人間の病気を軽減する新しい方法を示唆しています。

遺伝子操作されたマウスでは、経路が常に活性化され、高脂肪食による被害から守られていたと、ソーク研究チームは発表した。 マーク・モンミニー博士、クレイトン財団ペプチド生物学研究所の教授が今週号で報告しています。 科学。

「これらのマウスは、通常のマウスよりも高脂肪食にはるかにうまく対処できました」とモンミニー氏は言う。 「彼らはより多く食べるにもかかわらず、痩せたままで、インスリンに対する感受性がはるかに高かったのです」と彼は付け加えた。

人間の場合、高脂肪食（ホットドッグやソーセージなどの赤身肉や加工肉、精製穀物、揚げ物、お菓子を多く食べるもの）は脂肪肝疾患のリスクを高め、特にヒトでは最終的に2型糖尿病につながる可能性があります。太りすぎで体型が崩れている人。

遺伝子操作されたマウスは同様に高脂肪食を摂取しましたが、体重は増加しませんでした。これは、脂肪の貯蔵経路を調整できることを示しています。 「おそらく最も驚くべき発見は、これらのマウスが、インスリン抵抗性のある肥満の人にとって深刻な問題である脂肪肝疾患から保護されていることです」とモンミニー氏は言う。

私たちの体の脂肪を蓄える能力には、アセチルコエンザイム A カルボキシラーゼ (ACC) という酵素の活性が必要です。 断食すると、体は脂肪の燃焼を開始すると同時に、リン酸化と呼ばれる化学修飾によって ACC を停止します。

ソークの研究者らは、TRB3と呼ばれる重要なタンパク質が、ユビキチン化として知られるACCの3番目の化学修飾を調整し、酵素を完全に除去することを発見した。 「この並行経路では、TRBXNUMX は、ACC の分解をマークする酵素の仲介役として機能します」と、モンミニー研究室の大学院生、ホセ・エレディアは言う。

脂肪組織中のTRB3レベルは通常、ACCをオフにする必要がある絶食中にのみ上昇します。 エレディア氏と共同筆頭著者のリン・チー博士は、絶食中も摂食中もTRB3経路を人為的に「オン」にしておくと、蓄積した脂肪が溶けてなくなる可能性があると推論した。

そしてまさにそれが起こったのです。 脂肪組織において恒久的に高いレベルのTRB3タンパク質を発現するように遺伝子操作されたマウスは、通常のマウスより10〜20パーセント痩せていた。 「これらのマウスに高脂肪食を与えても、体重はまったく増えませんでした」とチー氏は言う。 「彼らの身体活動量は同じでしたが、常に脂肪が燃焼していました。」

これらはすべて、肥満や「メタボリックシンドローム」として知られるインスリン抵抗性を特徴とする疾患との闘いにとって朗報です。 インスリン抵抗性のある人のほとんどは、体重の 2 ～ 10 パーセント、つまり体重 5 ポンドの人で約 7 ～ 10 ポンド減らさない限り、15 年以内に 200 型糖尿病を発症します。 脂肪貯蔵を調節する分子がどのように相互作用するかを定義すれば、肥満を抑制するための新たな対策につながる可能性がある。

TRB3と病気を関連付けるさらなる証拠は、ヒトTRB3遺伝子の変異が、高インスリン濃度、高コレステロール、心血管疾患などのいくつかのインスリン抵抗性関連の健康問題と関連していることを報告したイタリアの科学者チームの最近の発見からもたらされている。

基本的な生化学を操作して望ましい生理学的結果を達成することは、モンミニーにとって明らかに満足のいくものでした。 「この話を本当に興味深いものにしたのは、TRB3 がどのようにしてマウスを痩せさせたのかを説明できたため、分子機構と生物学が交差したことです」と彼は振り返ります。 「そんなことは滅多に起こらないよ。」

この研究へのその他の貢献者には、元ソーク病院、現在は東オンタリオ小児病院の助教授ロバート・スクレアトン博士が含まれます。 ジュディス・Y・アルタレホス博士、ナオミ・ゲーベル博士、マイケル・ネルソン博士、ロナルド・M・エヴァンス教授、全員ソーク研究所所属。 カリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所のシェリー・ニーセン、イアン・X・マクラウド、ジョン・イェーツ教授、博士。 マサチューセッツ州ボストンのジョスリン糖尿病センターの Chong Wee Liew 博士と助教授 Rohit Kulkarni 博士。 ノースカロライナ州ダーラムのサラ・W・ステッドマン栄養・代謝センターのジェームス・ベイン博士とクリストファー・ニューガード教授。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。