脂肪代謝経路の進化的保存：科学者は「壊れていないのであれば、直す必要はない」と言う

2011 年 5 月 12 日

脂肪代謝経路の進化的保存：科学者は「壊れていないなら、直す必要はない」と言う

研究結果は、肥満やII型糖尿病などの代謝疾患を治療する新しい方法を示唆する可能性がある。

2011 年 5 月 12 日

【カリフォルニア州ラホーヤ】ハエから人間に至るまで、すべての動物は生き残ったおかげで共通の専門知識を共有している。 誰もが豊作時と飢餓時を区別し、それに応じて代謝や行動を調整することができます。 そうしないと、絶滅か病気のどちらかが起こります。

ソーク生物学研究所の研究者らによる共同研究は、最近、環境の大惨事や毎日の睡眠・覚醒サイクルの変化によって食料の入手可能性が変化したときに、哺乳類と昆虫がどのように同様に重要な代謝調整を行っているかを明らかにした。 これらの発見は、肥満やII型糖尿病などの代謝疾患を治療する新しい方法を示唆する可能性がある。

13 年 2011 月 XNUMX 日号に掲載された研究によると、 セル、共同研究者 マーク・モンミニー、MD、Ph.D、クレイトン財団ペプチド生物学研究所教授、および ジョン·トーマス、博士、分子神経生物学研究室教授、ミバエを使用 キイロショウジョウバエ インスリンによるSIK3と呼ばれる因子の活性化が、脂肪分解を促進するよく特徴付けられた経路を弱め、グルコース代謝と脂質貯蔵の間に分子的なつながりをもたらすことを示した。

「代謝システムはハイブリッドカーのようなものです。 日中はブドウ糖を高オクタン価の燃料として使用しますが、夜になるとバッテリーに切り替わり、この場合は脂肪が蓄えられます」とモンミニー氏は言います。 「この新しい研究は、通常は夜間の絶食期間中にのみ機能する脂肪分解プログラムをブロックすることで、SIK3がどのように日中の授乳時間中の脂質貯蔵を促進するかを示しています。」

断食中は、リパーゼと呼ばれる脂肪燃焼酵素のグループが、ハエの低電力バッテリー脂肪パックから体内のさまざまな器官へのエネルギーの流れを引き起こします。 これらのリパーゼは、空腹時の代謝の中枢伝達の一部であるFOXOと呼ばれる遺伝子スイッチによってオンになります。 ハエが餌を食べると、SIK3 は FOXO スイッチをオフにします。これにより、脂肪燃焼酵素の働きが抑制され、「脂肪パック」がバッテリーを充電できるようになり、バッテリーのエネルギーの流れが遮断されます。

代謝の専門家であるモンミニー氏とハエの遺伝学者であるトーマス氏は、以前にグルコースの利用可能性を調節する経路の分析で協力しており、SIK3がハエの脂肪体（哺乳類の脂肪組織や肝臓に相当する構造）で発現していることから、SIKXNUMXに焦点を当てた。しかし主に、それが脂肪の分解に拮抗する哺乳動物の肝臓酵素のショウジョウバエに相当するものであるためです。

モンミニー研究室の博士研究員で論文の筆頭著者である彪王博士が主導した実験で、チームは ショウジョウバエ SIK3 遺伝子を無効にし、脂肪代謝の変化を監視しました。 突然変異体のハエは、脂肪体内の脂肪貯蔵量が異常に乏しく、餌を与えられなくなると急速に餓死してしまう。 「通常のハエは、絶食期間を生き抜くのに十分な脂肪を蓄えることができます」とトーマス氏は言う。 「SIK3を欠く野生のハエは、次の給餌から次の給餌まで生き延びることができません。」

脂肪の欠乏は、SIK3が飢餓時にのみ活性化する脂肪燃焼酵素の発現を間接的に抑制しているという研究チームの観察によって部分的に説明された。 しかし研究グループはすぐに、SIK3がはるかに大きな代謝魚、つまりFOXOとして知られるよく特徴付けられた「マスター調節因子」に拮抗しているのではないかと疑った。FOXOは多くの生物において、栄養欠乏時に脂肪燃焼を促進する遺伝子のスイッチを入れるために核内で働いている。

意外なことに、SIK3 は FOXO スイッチを直接制御しません。 むしろ、駅伝のランナーと同じように、SIK3 酵素は HDAC4 と呼ばれる別の酵素にバトンを渡さなければならず、HDACXNUMX が FOXO を制御します。

「この分子機械の複雑さは、脂肪電池をいつオンまたはオフにするかを決定する際のその重要性を反映していると考えられます」とモンミニー氏は言う。 「確かに、分子グループの重要性についての最も有力な議論は、それらが異なる生物の中で同じことを繰り返し行っているのが見られるということでしょう。」

研究者らは、ショウジョウバエで特徴付けを行ったSIK3/HDAC4/FOXOマシンが、マウスの代謝ハイブリッドエンジンも制御していることを発見した。 そこでは、肝臓内のこれらの分子のXNUMXつを無効にすることにより、絶食から摂食への代謝スイッチも破壊されました。

遺伝子操作が容易なため、ハエは生物学研究のモデル生物として人気があります。 しかし、簡単さがこれらの研究の主な動機ではありませんでした。 「事実上、インスリン経路の重要な構成要素はすべてハエや哺乳類で保存されています」とモンミニー氏は言う。 「多くのヒトの病気の遺伝子は、 ショウジョウバエそして、ハエモデルで糖尿病の特定の側面を模倣することもできます。」

トーマスもこれに同意し、ハエと哺乳類の代謝の類似性は、母なる自然が良いものを改善しようとしないことを例示しており、特にその良いものが生死を左右する場合にはそうだと示唆している。 「これらの同じ経路がハエと人間で広く使われているという事実は、非常に驚​​くべきことです」とトーマスは言う。 「ハエも人間と同じように代謝を調節する必要があります。進化の過程でうまく機能するものを作成した場合、それはおそらく保存されたままになるでしょう。」

トーマス氏が言うように、SIK3/HDAC4/FOXO の規制活動を解明することで、代謝性疾患の治療において「より多くの薬理学的可能性が検討される」ことになり、モンミニー氏も同様の意見を述べた。

「現在、20万人を超える2型糖尿病患者がおり、60万人近くがインスリン抵抗性患者です」とモンミニー氏は言う。 「これは肥満に関連した大きな問題です。 肥満を抑制する方法を見つけるには、基本的に環境要因と遺伝要因の両方を考慮する必要があります。 人間のHDAC4とSIK3に相当するものは、それらの働きを低下させ、肥満になる傾向を高めるような形で変異している可能性があります。」

この研究への他の貢献者には、ソークのペプチド生物学研究所の Noel Moya と Wolfgang H. Fischer が含まれます。 ソーク分子細胞生物学研究所のルーベン・J・ショーとマリア・M・ミハイロワ。 ラホーヤのスクリップス研究所のジョン・R・イェーツ三世、シェリー・ニーセン、ヘザー・フーバー。

この研究への支援は、国立衛生研究所、米国糖尿病協会、キークヘファー財団、クレイトン医学研究財団、レオナ M. ヘルムズリーおよびハリー B. ヘルムスリー慈善信託からの助成金によって提供されました。

栄養ゲノミクスセンターは、糖尿病と代謝性疾患の発症と治療の根底にある基本的なメカニズムを特に研究するために、レオナ M およびハリー B. ヘルムスリー慈善信託からの助成金を受けて 2008 年に設立されました。

ソーク生物学研究所について：
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。