肝臓での糖生成スイッチが新たな糖尿病治療の標的となる可能性がある

肝臓での糖生成スイッチが新たな糖尿病治療の標的となる可能性がある

ソークの研究者は、肝臓のグルコース生成を制御する分子スイッチを発見し、インスリン抵抗性 II 型糖尿病の治療に新たな手段となる可能性がある

カリフォルニア州ラホヤ—ソーク生物学研究所の研究者らは、人間の代謝を解読するという並外れた探求の中で、肝臓によるグルコースの生成を調節する一対の分子を発見した。糖尿病の中心人物。

8月XNUMX日に掲載された論文では、 自然科学者らは、これら XNUMX つの分子（連携して多かれ少なかれグルコースの生成を可能にする）の活性を制御することで、インスリン抵抗性 II 型糖尿病を治療するために血糖値を下げる新しい方法を提供できる可能性があると述べています。 彼らは、実験手法を通じて、これが糖尿病マウスでも可能であることを示した。

「これらのスイッチを制御すれば、ブドウ糖の生成を制御できます。これが 2 型糖尿病の問題の真の核心です」と教授は言います。 マーク・モンミニー、ソークスの責任者 クレイトン財団ペプチド生物学研究所.

モンミニー教授によると、約26万人のアメリカ人がII型糖尿病を患っており、推定79万人がこの疾患を発症するリスクにさらされているため、新薬の必要性は加速しているという。 糖尿病は米国の死因の第 116 位であり、治療費は年間 XNUMX 億ドルと推定されています。

糖尿病の新しく効果的な治療法を開発するために、研究者は人間の代謝の背後にある複雑かつ繊細な生物学と、この微調整されたシステムのバランスが崩れたときに発症する疾患を理解する必要がある、とモンミニー氏は言う。

クレイトン財団ペプチド生物学研究所のマーク・R・モンミニー教授とイーグオ・ワン研究員。

画像: ソーク生物学研究所の提供

日中、人間は食べた食べ物に由来するブドウ糖を燃焼します。 これは、エネルギーを消費する筋肉や体の他の部分に供給される燃料です。 夜寝るとき、私たちは非常に信頼できる、しかしゆっくりと放出されるエネルギー源として蓄えられた脂肪に戻ります。 しかし、体の特定の部分、特に脳は、断食中でもエネルギー源としてブドウ糖を必要とします。

膵島細胞は、このエネルギー方程式の両辺を制御します。 膵臓に位置し、断食中に放出されるホルモンであるグルカゴンを生成し、肝臓に脳で使用するブドウ糖を作るように指示します。 このプロセスは、摂食時と、膵島がインスリンを放出すると逆転し、肝臓にグルコースの生成を停止するように指示します。

したがって、グルカゴンとインスリンは、血糖値を安定したレベルに保つように設計されたフィードバック システムの一部です。

モンミニーの研究室は長年、肝臓でのグルコース生成を制御する中央スイッチと、膵臓でのグルコース感知とインスリン生成を制御する他のスイッチに焦点を当ててきた。 彼の重要な発見の一つは、空腹ホルモンであるグルカゴンが遺伝子スイッチ (CRTC2) をオンにし、血液中のグルコースの生成を増加させるということです。 次に、血中のインスリンが増加すると、CRTC2 の活性が阻害され、肝臓でのグルコース生成が減少します。

「しかし、インスリン抵抗性の II 型糖尿病患者では、インスリン信号が伝わらないため、CRTC2 スイッチが強くオンになりすぎます」とモンミニー教授は言う。 「その結果、肝臓は過剰なブドウ糖を生成し、血流中のブドウ糖レベルが高くなりすぎます。 10年から20年の期間にわたって、血糖値の異常な上昇は、心臓病、失明、腎不全などの慢性合併症を引き起こします。」

での新たな発見は、 自然 研究では、グルカゴンが絶食中にどのようにCRTC2スイッチを活性化し、糖尿病中にそのシステムがどのように損なわれるかを説明する中継システムが特定されました。

科学者らは、この中継システムには肝細胞の外側にある「分子の栓」と呼ばれる分子受容体（IP3）が関与していると述べている。 グルカゴンは絶食中にIP3の栓を開き、細胞内の一般的なシグナル伝達分子であるカルシウムの増加を可能にします。 これは、カルシニューリンとして知られるある種の分子アクセルペダルを刺激し、CRTC2を活性化し、より多くのグルコースを生成することによって肝臓が代謝エンジンを駆動できるようにする遺伝子を活性化します。

モンミニー教授は、糖尿病のインスリン抵抗性では肝臓内のIP3受容体とカルシニューリンの活性が上昇し、血糖値が上昇することも発見したため、これは重要だとモンミニー氏は言う。

したがって、この研究結果は、IP3スピゴットとカルシニューリン促進剤の活性を選択的に弱めることができる薬剤が、CRTC2スイッチを遮断し、II型糖尿病患者の血糖値を下げるのに役立つ可能性があることを示唆している、と彼は言う。 研究者らがこれらの化合物を肝細胞に使用したときに、まさにそれが起こったのです。

「そのような戦略が人間でも機能するかどうかを調べるには、明らかにやるべきことがたくさんあります」と彼は言う。

研究チームには、ソーク研究所、コロンビア大学、カリフォルニア大学サンディエゴ校、オタワ大学の研究者が含まれている。 Montminy氏に加えて、この論文の共著者はYiguo Wang氏、Gang Li氏、Jason Goode氏、Jose Paz氏、Kunfu Ouyang氏、Robert Screaton氏、Wolfgang Fischer氏、Ju Chen氏、Ira Tabas氏です。

この研究は、国立衛生研究所、キークヘファー財団、クレイトン医学研究財団、レオナ・M・ヘルムズリーおよびハリー・B・ヘルムスリー慈善信託からの助成金によって資金提供された。

ソーク生物学研究所について：

ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。