細胞を若々しく保つ: テロメアを構築するタンパク質がどのようにして折り目に引き込まれるか

2008 年 8 月 25 日

細胞を若々しく保つ: テロメアを構築するタンパク質がどのようにして折り目に引き込まれるか

2008 年 8 月 25 日

カリフォルニア州ラホーヤ – 単純な細胞の仕事を仕上げるには、たった XNUMX つまたは XNUMX つのタンパク質が必要かもしれませんが、テロメアとして知られる染色体の末端のケアなどの生死にかかわる問題には、相互作用するタンパク質のチームが必要です。共通の目標ですが、それぞれに特殊なタスクがあります。

ソーク生物学研究所の研究者らが率いる ヴィッキー・ランドブラッド分子細胞生物学研究所の教授である博士は、染色体末端の伸長を助け、したがって細胞を早期増殖停止から救うタンパク質が、共通の折り目を通じて機能するよう報告する場所を認識している可能性が高いことを発見しました。 これらの調査結果は、24 月 XNUMX 日のオンライン版で印刷に先立って報告されます。 自然の構造と分子生物学.

「私たちの研究は、テロメアと相互作用する重要なタンパク質によって示される特定の三次元形状を予測しました」とルンドブラッド氏は述べ、Est3と呼ばれるこのタンパク質の分析はこれまで特に問題があったと説明した。 「この予測は、このタンパク質の研究を前進させる重要なツールを私たちに提供してくれました。」

細胞が分裂すると、テロメア（各染色体の端から伸びる反復 DNA の尾部）が徐々に短くなります。 テロメアは細胞時計のように機能します。テロメアが極めて細くなると、細胞は分裂できなくなり、細胞の「老化」と呼ばれる成長停止を経験します。 幸いなことに、細胞の生涯を通じて、テロメラーゼとして知られる酵素複合体が、細胞分裂のたびにテロメアをより若々しい長さに戻すように働きます。

ヒトテロメラーゼの正確な構造はまだわかっていませんが、ルンドブラッドは、その出芽酵母相当物が RNA リボンと複合体を形成した 2 つの Est タンパク質を含むものであると定義しました。Est1 と RNA はテロメア再構築に関して強力な触媒作用を発揮しますが、Est3 と EstXNUMX はプロセスを調整します。 しかし、XNUMX つのタンパク質がどのようにして物事をスムーズに進めるのかはまだ不明でした。

Lundblad のグループの以前の研究では、Est1 に関するこの疑問にすでに答えています。彼らは、Est がテロメラーゼ複合体をテロメアに引きずり込み、酵母細胞の継続的な分裂を維持するために必要な活性を示すことを示しました。 「Est1がなければ、テロメラーゼは染色体の末端に到達できないため、テロメアは短くなります」とLundblad氏は説明した。

今回の研究では、ルンドブラッド氏と共同筆頭著者である博士研究員のジェソン・リー博士と大学院生のエドワード・マンデル氏は、まずコンピュータで生成された三次元構造を調べることでEst3に注目した。 彼らは、他のいくつかのテロメアタンパク質と同様に、Est3 が「OB」フォールドとして知られる構築要素を示していることを発見しました。 研究グループは、コンピュータモデルを使用してひだの表面を精査し、ひだの片面にある特定のアミノ酸がテロメラーゼ複合体との相互作用に必要である可能性があると予測した。

骨の折れるベンチワークにより、その予測が裏付けられた。研究グループは、各候補アミノ酸を個別に生化学的に不活性化し、それらの変異タンパク質をそれぞれ酵母細胞に戻し、その操作がテロメアの長さや細胞の生存に影響を与えるかどうかをモニタリングした。

彼らの徹底的な分析は、テロメラーゼ制御の点で非常に有益であることが判明した。タンパク質表面の片側にあるいくつかの疑わしいアミノ酸を不活性化すると、より短いテロメアが生成され、テロメラーゼが現在著しく損なわれていることを示した。

アミノ酸の 3 つのクラスターの変化により、Est3 は他の Est タンパク質パートナーと相互作用できなくなります。 3 番目のアミノ酸セットを破壊すると、テロメラーゼ複合体はそのまま残りますが、EstXNUMX タンパク質は不活性になります。 EstXNUMX が非アクティブになる原因への対処は、進行中の調査の対象です。

「タンパク質の構造を予測する能力が最近向上したことにより、機能が謎だったEst3のようなタンパク質を含む多くのタンパク質の詳細な分析が可能になりました」とルンドブラッド氏は言う。

Est3 の構造と他のタンパク質の構造の比較から、予期せぬが非常に興味深い発見が得られました。 同グループは、Est3がTPP1と呼ばれる哺乳類のテロメア関連タンパク質に非常に似ていることを発見した。 「TPP1はテロメラーゼ複合体のサブユニットではないので、これは驚くべきことです」とルンドブラッド氏は説明し、代わりにTPP1の仕事は、毛むくじゃらの染色体末端を損傷したDNAと間違える可能性のある細胞修復酵素に結合してテロメアを守ることであり、テロメアの構築を調節することではない、と指摘した。 。

テロメラーゼ活性を制御する因子は、生物医学において非常にホットな話題です。テロメラーゼ活性の低下は細胞の早期死を促進し、テロメア短縮による老化疾患の根底にある可能性があります。一方、テロメラーゼの過剰活性化は、制御不能な細胞分裂やがんに関連する細胞の不死化を促進する可能性があります。

別々の機能を果たすテロメア関連タンパク質の共通構造は、特徴的な OB フォールドで例示されるように、共通のタンパク質モチーフがタンパク質がどのような生化学的役割を果たすかを常に決定するわけではなく、むしろタンパク質がどこでそれを行うかをシグナルしていることのさらなる証拠である。

あるいは、Lundblad 氏が結論付けたように、「Est3 と TPP1 の両方が示すこの特定のタンパク質の折り畳みは、テロメアに独特に適していると我々は現在提案しています。」

この研究に貢献した研究者には、大学院生のティモシー・テューシー氏と、ルンドブラッド氏の研究室の元大学院生であるダナ・モリス氏も含まれる。

この研究は、NIH の国立老化研究所からの資金提供によって支援されました。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。