2010 年 12 月 23 日

空の状態で稼働するセルが燃料リサイクルを引き起こす仕組み

ソークニュース


空の状態で稼働するセルが燃料リサイクルを引き起こす仕組み

カリフォルニア州ラホヤ—ソーク生物学研究所の研究者らは、細胞のエネルギーが不足したときにギアを作動させる代謝マスタースイッチであるAMPKが、必要なときに必須の分子構成要素を解放するために細胞リサイクルプログラムをどのように始動させるかを発見した。 。

23年2010月XNUMX日号に掲載された論文で サイエンスエクスプレスが率いるチーム ルーベン・ショー博士、ハワード・ヒューズ医学研究所の初期キャリア科学者であり、ソーク分子細胞生物学研究所のハースト基金助教授は、AMPKが、プロセスを活性化するATG1として知られる酵素を活性化することによって、オートファジーとして知られる細胞リサイクルプロセスを活性化すると報告しています。

AMPK シグナル伝達とオートファジーの両方の機能不全が、II 型糖尿病、がん、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患を含む数多くの老化関連疾患に関与しているため、AMPK と ATG1 の間の直接的な分子関係が新たに明らかになったことが重要である。

「自己」(オート)と「食べる」(ファジー)に由来するその不気味な名前にもかかわらず、細胞はオートファジーを使用して、細胞を殺すほどの毒性になる前に破片を処理します。 「オートファジーは、細胞が必要なものを作り出すために必要のない成分を分解するために進化した古代のプロセスです」と、ショーの研究室の大学院生で、この研究の筆頭著者であるダン・イーガンは言う。

以前、ショーの研究室は、AMPKが特定の形態の癌で調節解除されていることだけでなく、この酵素が2型糖尿病治療薬メトホルミンの重要な標的であることも実証していた。 「メトホルミンのようなこの経路を活性化する薬を服用することは、複数の異なる薬を服用するのと同じです」と、AMPK によって活性化される抗腫瘍および抗糖尿病経路のリストを手繰り寄せながらショー氏は言います。 「これでオートファジーの制御をそのリストに追加できるようになりました。」

ショー氏の研究室はこれまでオートファジーを研究したことはなかったが、エネルギー不足を感知して細胞の成長を遅らせるAMPKに長年興味を持っていた。 「AMPK は細胞のエネルギー家庭の調節において中心的な役割を果たしているため、AMPK が非常に多くの細胞プロセスに対してどのようにその力を発揮するのかを知りたかったのです」と Shaw 氏は言います。

彼のチームは、AMPK がシグナルを伝達するために使用する独自のターゲティング配列を定義し、次にバイオインフォマティクスと生化学を使用して AMPK ターゲットとして機能するタンパク質を同定することから研究を開始しました。 その取り組みで特定された主な容疑者の 1 つは、酵母のオートファジーを引き起こす因子であるタンパク質 Atg1/ULKXNUMX でした。

これらの酵素の調節を解除することがオートファジーに及ぼす影響をテストするために、研究グループは、エネルギーを生成する役割を持つミトコンドリアと呼ばれる大きな細胞内構造に焦点を当てた。 「肝臓などの解毒組織ではミトコンドリアが損傷しやすいのです」とショー氏は説明する。 「欠陥のあるミトコンドリアを元に戻す重要な方法は、マイトファジーと呼ばれる特殊な形態のオートファジーによるものです。」

ミトコンドリア

オートファジーのプロセスに欠陥がある場合、細胞はミトコンドリア (赤で表示) などの細胞小器官をリサイクルして、必要なときに分子の構成要素を生成することができません。 細胞核は青色で示されています。

画像: ダニエル・イーガン提供、ソーク生物学研究所

その場合、細胞は不健康なミトコンドリアを膜で包み、細胞の酸ピットに捨て、その残骸をリサイクルすることになる。 AMPK がプロセスを開始した場合、AMPK を欠くように遺伝子操作された細胞は、正常な細胞と比較してミトコンドリアの代謝回転が変化する可能性があります。

そして、それはまさに研究者たちが見たことだった。AMPKが除去された肝細胞には多すぎるミトコンドリアが含まれており、その多くは細長く見え、瀕死であることを示しており、AMPKがオートファジーによる老廃物の処理を指示していることが確認された。 「欠陥のあるミトコンドリアをリサイクルする能力により、細胞が飢餓状態でもよりよく生き残ることができることがわかりました」とショー氏は言います。

これらすべてを結びつけるために、研究者らは回虫を使用した C.エレガンスは、老化研究で人気のあるモデルシステムであり、活性化されたAMPKが、ラホヤのサンフォードバーナムメディカルのマレーネ・ハンセン博士と共同で行われたAtg1/ULK1のワームバージョンによって中継されたシグナルを通じてオートファジーを直接活性化することを示した。研究機関は、ソーク分子細胞生物学研究所のアンディ・ディリン博士の協力を得て研究を行っています。

「線虫の実験は、AMPK、ULK1、オートファジーの関係が、哺乳類に特有の最近の適応だけでなく、進化を通じて保存されていることを示しています」とイーガン氏は言う。 「エネルギー調節、代謝、オートファジーなどの生命の基本的なプロセスは、ヒト、マウス、線虫、酵母の種間で構成要素を共有しています。」

しかし、あなたが進化生物学者でなくても、定期的に運動している、赤ワインを飲むと気分が良い、糖尿病の薬を飲んでいる、長生きを望んで絶食している、すべての場合、AMPK シグナル伝達に個人的な利害関係を持っています。 AMPKシグナルを刺激すると報告されています。

それに加えて、AMPK には抗腫瘍活性がある可能性があり、製薬会社が AMPK がどのタンパク質と「対話」するのか、そしてその対話を刺激する薬剤がどのように作用するのかに強い関心を寄せているのも不思議ではありません。

また、この研究に貢献したのは、ソーク大学の分子細胞生物学研究所のデイビッド・シャッケルフォード、マリア・ミハイロワ、レベッカ・コーンツ、ウィリアム・メア、デビー・バスケス、ダナ・グウィン、レベッカ・テイラーらであった。 ソークのウェイト先進バイオフォトニクスセンターのジェームズ・フィッツパトリック氏。 サンフォード・バーナム医学研究所のサラ・ジェリーノ氏。 セント・ジュード小児研究病院のアーシシュ・ジョシ氏とモンディラ・クンドゥ氏。 ハーバード大学医学部のジョン・アサラ氏。 とパリのコーチン研究所のブノワ・ヴィオレ氏。

この研究は、国立衛生研究所、米国癌協会、米国糖尿病協会、ハワード・ヒューズ医学研究所、バロウズ歓迎基金、米国レバノン・シリア協会、国立研究機関、エリソン・メディカル機関からの助成金によって支援されました。財団、およびレオナ M. およびハリー B. ヘルムスリー慈善信託。


ソーク生物学研究所について:

ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。

ソーク研究所は、XNUMX 年にわたる基礎研究における科学的卓越性を誇りを持って称賛しています。

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