研究者らは過剰摂取による死亡に関与するニューロンを特定

研究者らは過剰摂取による死亡に関与するニューロンを特定

ソークの科学者は、特定のニューロンのオピオイド受容体を遮断することで過剰摂取時の呼吸をどのように回復できるかを示した

【ラホーヤ】オピオイドの過剰摂取による死亡が呼吸障害によって引き起こされることは以前から知られていたが、これらの薬物が呼吸を抑制する実際のメカニズムは解明されていなかった。 今回、ソークの科学者らによる新しい研究により、このプロセスで重要な役割を果たす脳幹のニューロンのグループが特定されました。

この調査結果は、8 年 2021 月 XNUMX 日にジャーナルに掲載されました。 米国科学アカデミー紀要、これらのニューロンの特定の受容体を誘発することで、オピオイド誘発性呼吸抑制（OIRD）、つまり過剰摂取による死亡を引き起こす呼吸障害がどのように引き起こされるのかを示します。 また、これらの受容体をブロックすることで OIRD がどのように逆転するのかも示します。

「なぜアヘン剤が呼吸リズムを遅くし、低下させるのかという根本的なメカニズムは完全には解明されていません」と上級研究者は言う。 ソンハン、ソークのクレイトン財団ペプチド生物学研究所の助教授。 「この知識は、OIRD のより良い治療選択肢への足がかりとなる可能性があります。」

米国では93,000年に2020万60人以上が過剰摂取で死亡したが、そのうち推定XNUMX％はフェンタニルなどのオピオイドが原因とされている。 オピオイドは、オピオイド受容体と呼ばれる神経細胞（ニューロン）上のタンパク質に結合し、その活性を阻害することによって作用します。 現在、ナロキソンは、オピオイドの効果をブロックし、過剰摂取を逆転させることが知られている唯一の薬剤です。 しかし、ナロキソンには、持続時間が短く複数回投与する必要があるなどの制限があります。 また、全身的に作用し、痛みを制御するものを含む全身のオピオイド受容体をブロックします。

OIRDをより特異的に救出する戦略を開発するために、ハン氏のチームは、オピオイド受容体も運ぶ脳内の呼吸ニューロンの探索に着手した。 新しい研究で研究者らは、ある種のオピオイド受容体（μオピオイド受容体）を発現し、脳幹呼吸調節中枢に位置するニューロンのグループを特定した。 次に彼らは、OIRDにおけるこれらのニューロンの役割を特徴づけました。

彼らは、これらのニューロンにオピオイド受容体を欠くように遺伝子操作されたマウスは、対照群のマウスとは異なり、モルヒネに曝露されても呼吸が乱されないことを発見した。 研究者らはまた、オピオイドを導入せずに対照マウスのこれらの受容体を刺激すると、OIRDの症状が引き起こされることも発見した。

次にチームは、オピオイド受容体とは逆の役割（阻害ではなく活性化）を果たす同じニューロン上の他の受容体を標的とした化合物で過剰摂取マウスを治療することで、このプロセスを逆転させる方法を検討した。

「私たちは、これらのニューロンをうまく活性化し、OIRD中の呼吸数を回復させる100つの異なる化合物を発見しました」と、筆頭著者でハン研究室の大学院生であるShijia Liu氏は述べた。 過剰摂取したマウスの回復率はXNUMXパーセントに近かったので、研究チームは驚いた。

研究者らは次に、他の細胞グループもOIRDで役割を果たしているかどうかを調べる計画を立てている。 さらなる研究では、呼吸調節と脳における痛みの知覚との関係も調査され、OIRDに対するより標的を絞った治療法の開発への扉が開かれる可能性がある。

「私たちは、苦痛を伴う分離を分子レベルまたは微細回路レベルで説明したいと考えています」と、パイオニア基金開発委員長を務めるハン氏は言う。 「そうすることで、オピオイドの鎮痛効果に影響を与えることなく、呼吸の回復を試みることができます。」

この研究の他の著者は、Dong-Il Kim、Tae Gyu Oh、Gerald M. Pao、Jong-Hyun Kim、 クオフェン・リー の三脚と ロナルド・M・エヴァンス ソークの。 ワシントン大学のリチャード・パルミター氏。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のマシュー・R・バンガート氏。

この研究は、国立精神衛生研究所、サイモンズ財団自閉症研究イニシアチブ、脳研究財団、神経科学におけるクリンゲンシュタイン・シモンズ・フェローシップ賞、およびリタ・アレン財団の支援を受けました。

DOI： 10.1073 / pnas.2022134118