初めて: 生命維持機能を妨げることなく長寿を調節

2006 年 3 月 14 日

初めて: 生命維持機能を妨げることなく長寿を調節

2006 年 3 月 14 日

カリフォルニア州ラホーヤ – ソーク研究所の研究者らは、インスリンシグナル伝達経路によって制御されるある種のストレス、発育、生殖能力に対する生物の反応を妨げることなく、寿命と若々しさを延ばすことに特に関与するタンパク質を初めて特定した。

「過去の実験では、老化と寿命に対する有益な効果を利用するためにこの多用途経路に介入すると、必然的に多くの問題が発生しました」と博士は言う。 アンドリュー・ディリンソーク生物学研究所の分子・細胞生物学研究室の助教授であり、この研究のリーダーである博士は、雑誌「Cell」の9月XNUMX日号で報告した。

ソークの科学者らは、遺伝学で一般的に使用される実験モデルである線虫を使った研究でこのタンパク質を発見した。 新たに同定されたタンパク質を含むこのシグナル伝達カスケードは人間を含む多くの種にわたって保存されているため、これらの発見は、いつかこの経路を医学的に調整して、身体に有害な影響を与えることなく老化を遅らせ、生活の質を向上させることが可能になるかもしれないという見通しを高めるものである。 。

ヒトおよび他の哺乳類では、このシグナル伝達カスケードは、インスリンおよび密接に関連するインスリン様成長因子-1 (IGF-1) によって促進されるため、インスリン/IGF-1 経路として知られています。 IGF-1 は小児期の成長の主な引き金ですが、個人の生涯を通して成長刺激効果を発揮し続けます。 インスリンは血糖値を制御することで最もよく知られていますが、体内では追加の同様に重要な調節機能もあります。 しかし、線虫では、細胞表面の単一の受容体がインスリン様シグナルと一致すると、シグナルの連鎖が動き始めます。

大学院生で筆頭著者のスザンヌ・ウルフ氏は、「寿命を延ばすために人間のインスリンシグナル伝達を妨害した場合、すぐに糖尿病を引き起こすことになる」と警告した。 この経路が線虫で遮断されると、線虫は通常よりも長生きしましたが、幼虫の発育と生殖は中断されました。

「そこで、中心的な問題は、追加の機能を阻害することなく、経路の 1 つの要素を遺伝子操作できるかどうかということになりました」とディリン氏は言う。 「この点に関して、私たちは、この経路の延命機能はとらえどころのないものである一方、発生および生殖機能はより適しているだろうと考えました。 Smk-XNUMX が、私たちが最もとらえどころのないと考えていた XNUMX つの機能に特異的であることが証明されたことを嬉しく思いました」と彼は付け加えた。

ディリンの以前の研究の一部は、「特異性」因子が、インスリンとIGF-1が標的遺伝子にどのように影響を与えるか、また影響を与えるかどうかを制御する可能性を示唆していた。 これらの要因を 1 つずつ特定することで、科学者はインスリン/IGF-XNUMX シグナル伝達のさまざまな機能を分離し、生物の正常な機能に混乱をもたらすことなくそれらを個別に操作できるようになります。

ディリンのチームは、ソーク島のもう一人の科学者であるトニー・ハンター博士の研究室と協力して、線虫線虫の中からまさにそれを可能にするタンパク質を特定した。 このタンパク質は Smk-1 遺伝子によってコードされています。 「Smk-1は、インスリンシグナル伝達経路の他の重要な機能に影響を与えることなく、長寿を制御することが知られた最初の遺伝子です」とウォルフ氏は述べた。

好ましい条件下では、まだ未確認の分子が、細胞表面にある線虫のインスリン/IGF-2受容体に相当するDAF-1に結合します。 シグナル伝達分子のカスケードは、DAF-16 と呼ばれるタンパク質に到達するまで、細胞の奥深くまで情報を中継します。 転写因子として知られる DAF-16 は、他の遺伝子をオンにする DNA 結合タンパク質をコードしますが、DAF-2 が活性化している場合、細胞核に侵入して標的遺伝子を活性化することができません。

たとえば、過密状態や栄養素の不足によって環境条件が過酷になると、DAF-2 シグナル伝達が停止します。 DAF-16 は核の外に取り残されなくなり、核内に入り込み、体がストレスの多い状況に対処するのを助けるために必要なすべての遺伝子を作動させます。 しかし、ストレスプログラムの引き金となるのは食糧不足だけではありません。 他には、タンパク質をスクランブルして有毒な塊にし、寄生虫を襲う熱もあります。 フリーラジカルとして知られる反応性の高い分子も DAF-16 を放出します。

線虫が良好な環境で楽しい一日を過ごしているにもかかわらず、何らかの理由で DAF-2 シグナル伝達が早期にオフになってしまうと、線虫はストレス耐性が向上し、寿命が平均 20 日から 40 日へと XNUMX 倍に延びます。 ただし、この線虫は生殖に重点を置いたトリミングされた生活と引き換えに、子孫を減らして長生きする傾向があることと、幼虫の発育が停止し、何か月も生き残ることができるが繁殖はしない休眠の冬眠のような段階に入る傾向があることを除いて。

ただし、Smk-1 が欠落している場合を除きます。

Smk-1 が誘導支援を提供しなければ、DAF-16 は老化プロセスを遅らせることができず、線虫は若くして死んでしまいます。 「これらの変異体は酸化ストレスに適切に反応できないため寿命が短いですが、熱ストレスに対してはシグナル伝達経路が実験的に操作されていない野生型線虫と同じくらい耐性があります」とウォルフ氏は説明した。

「将来的には、このタンパク質を、生物の生理学的平衡の発達と維持に多様で広範な影響を与えることなく寿命を延ばすための遺伝的および代謝的要件を研究するためのツールとして使用できるかもしれません」とディリン氏は述べた。

この論文に貢献した研究者には、大学院生のデニス・バーチ氏、ディリン研究室の博士研究員グスタボ・A・マシエル氏、ハンター研究室のホイ・マ氏が含まれます。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。