タンパク質の最大の秘密を明らかにする

タンパク質の最大の秘密を明らかにする

ソークの科学者がタンパク質の重要な未発見の機能を特定するための新しいアプローチを開発

ラホーヤ—細胞内の賑やかな環境では、何千ものタンパク質が互いに遭遇します。 喧騒にもかかわらず、タンパク質の構造と機能に関する数十年にわたる研究を考慮すると、その表面にある特定の接触領域のおかげで、それぞれが適切なパートナーと選択的に相互作用することができますが、この領域は予想よりはるかに謎が多いです。

現在、ソーク研究所の科学者たちは、タンパク質上のどの表面接触がこれらの細胞相互作用にとって重要であるかを発見する新しい方法を開発しました。 この新しいアプローチは、十分に研究されているタンパク質であっても重要な新しい機能を発見できることを示しており、薬物が細胞標的と物理的にどのように相互作用するかに大きく依存する治療薬の開発に重要な意味を持ちます。 この論文は、初期のオンライン版に掲載されました。 遺伝学 XNUMX月下旬に刊行され、同誌のXNUMX月の印刷版に掲載される予定です。

「この論文は、この方法論の威力を示しています」と上級著者は述べています ヴィッキー・ランドブラッド、ラルフ・S・アンド・ベッキー・オコーナーチェアの保持者。 「これまで発見されていなかったタンパク質の活性を特定できるだけでなく、これらの新しい機能を実行するタンパク質表面上の正確なアミノ酸を特定することもできます。」

アミノ酸はタンパク質の構成要素です。 それらの特異的な直線状の配置がタンパク質の正体を決定し、タンパク質の表面上のそれらのクラスターが接点として機能し、そのタンパク質が他のタンパク質や分子とどのように相互作用するかを制御します。 ルンドブラッドと彼女の同僚は、タンパク質の謎を解読するための数十年の研究にもかかわらず、タンパク質の表面におけるこの制御状況の範囲はほとんど解明されていないままであると疑った。 ずっと昔、彼女のグループは、300,000 個の突然変異酵母細胞を XNUMX つずつ探索しているときに、そのような調節アミノ酸クラスターの XNUMX つを予期せず発見しました。 この研究はテロメア生物学の分野に新しい研究分野を切り開きましたが、ルンドブラッド氏は、これらの未踏のタンパク質表面をより多く迅速に明らかにできる、より強力な方法論を見つけ出すことを決意しました。

ジョン・ルービンは現在ルンドブラッドの研究室の博士課程の学生で、学部生の頃から彼女と一緒に研究を始めた。

「私の課題は、タンパク質の新しい活性を発見するために、30万個ではなく300,000個の突然変異酵母細胞を検索する方法を見つけることでした」と論文の共同筆頭著者であるルービンは言う。 もう一人の共同筆頭著者である Timothy Tucey は、Lundblad のグループの博士研究員であり、現在はモナシュ大学に在籍しています。

彼らは一緒に、1年に博士研究員としてルンドブラッド氏が酵母で発見したEst1989と呼ばれるタンパク質に注目した。Est1は、テロメラーゼと呼ばれるタンパク質（酵素）のサブユニットであり、染色体の末端の保護キャップ（テロメアとして知られる）を保持している。 ）短くなりすぎることを防ぎます。 Est1 は、最初に発見されたテロメラーゼのサブユニットとして、多くの研究グループによって集中的な研究が行われてきました。

ソークチームのアプローチには、細胞のEst1タンパク質上の表面接触を選択的に破壊する、小さいながらもカスタマイズされた一連の突然変異を酵母細胞に導入することが含まれていた。 次にチームは細胞を分析して、さまざまな変異が影響を及ぼした場合、どのような影響を及ぼしたかを調べた。 特定の変異によって生じる異常は、変異していないバージョンの役割が何であるかを示唆するでしょう。 これを行うために、彼らは、各変異タンパク質を細胞に溢れさせ、細胞機能を妨害する可能性のある希少な変異タンパク質を探すという遺伝的トリックを使用した。これは、以前の研究でタンパク質表面を優先的に標的とすることが示されていたためである。

Lundblad のチームは、このアプローチを通じて Est1 の 1 つの機能を発見しました。 Est1の表面アミノ酸の変異によってこれらXNUMXつの機能のいずれかが損なわれると、細胞のテロメアが極めて短くなり、テロメラーゼ複合体におけるEstXNUMXの接触部分の特定の役割が示されたことを科学者らは発見した。

「私たちがこの技術に興奮しているのは、多くのタンパク質に適用できることです」と Lundblad 氏は言います。 「特に、多くの治療薬はタンパク質表面上の非常に特定の位置にアクセスできることに依存しており、この方法でその位置を明らかにできるのではないかと考えています。」

このアプローチを使用して、彼女のチームはすでにゲノムの安定性を調節する一連のタンパク質の新しい機能を発見しており、また、薬剤標的の研究に資金を提供する助成金も申請している。

この研究は、国立衛生研究所、国立科学財団、ローズヒルズ財団、グレン老化研究センターから資金提供を受けました。