新しいツールにより、脳内の危険をコード化するのは高速神経伝達物質ではなく神経ペプチドであることが明らかになった

新しいツールにより、脳内の危険をコード化するのは高速神経伝達物質ではなく神経ペプチドであることが明らかになった

ソーク研究所の科学者らは、脳内の神経ペプチドと呼ばれる伝達タンパク質を研究する方法を開発し、マウスの脳の恐怖反応を制御することを発見した。この発見は、PTSDや不安症などの恐怖関連疾患に対するより効果的な鎮痛剤や治療法の開発に役立つ可能性がある。

ラホヤ—鋳鉄フライパンの熱い取っ手に偶然触れた瞬間、痛みと危険感が襲い掛かります。感覚信号は指の痛み受容体から脊髄を通り脳幹に伝わります。脳幹に到達すると、特殊なニューロン群がその痛み信号を扁桃体と呼ばれる高次脳領域に中継します。そこで痛みの信号は感情的な恐怖反応を引き起こし、今後は熱いフライパンを避けるよう思い出させるのに役立ちます。

痛みを脅威の記憶に変換するこのプロセスは非常に速く起こるため、科学者たちは、このプロセスは即効性の神経伝達物質によって媒介されているに違いないと考えていた。しかし、ソーク研究所の研究者たちが、神経ペプチドと呼ばれるより大きく、より遅く作用する分子の役割を調査したところ、この恐怖回路における主要な伝達物質であることがわかった。

神経ペプチドは脳のコミュニケーションにおいて重要な役割を果たすことが知られていますが、科学者には行動中の動物で神経ペプチドを研究するための適切なツールがなかったため、詳細は不明でした。この回路における神経ペプチドの役割を解明するために、ソーク研究チームは、生きたマウスの脳内での神経ペプチドの放出を科学者が観察し、操作できるようにする 2 つの新しいツールを作成しました。

に発表された新しい研究、 セル 22年2024月XNUMX日に発表された研究論文は、危険回路は高速神経伝達物質ではなく神経ペプチドを主な伝達物質として利用しており、そのプロセスには複数の神経ペプチドが関与していることを明らかにした。この発見は、より効果的な鎮痛剤や、不安やPTSD（心的外傷後ストレス障害）などの恐怖関連疾患に対する新たな治療法の開発につながる可能性がある。

「神経ペプチドについて解明すべきことはまだたくさんありますが、ありがたいことにソークにはノーベル賞受賞者の遺産があります。 ロジャー・ギルミン彼らの研究は、その重要性を強調し、私たちの発見を奨励するものである」と上級著者は言う。 ソンハンソーク研究所の准教授兼パイオニア基金開発委員長である、ジョン・F・ケネディ博士は次のように語っています。「このために、神経終末からの神経ペプチドの放出を監視および抑制するための遺伝子コード化ツールを 2 つ作成しました。これらの新しいツールは神経ペプチド研究の分野を大きく前進させると信じています。恐怖処理における神経ペプチドの役割の発見は、ほんの始まりに過ぎません。」

私たちの環境にある物事を処理して反応するには、情報が体と脳全体に行き渡る必要があります。これらの信号はニューロンによって送受信され、ニューロンは情報を必要な場所に導く組織化された回路を形成します。ニューロンは神経伝達物質や神経ペプチドなどの分子を送受信することで互いに通信します。

神経ペプチドは、一般的に、主要な神経伝達物質の働きを助け、調整する神経調節物質として認められています。しかし、ロジャー・ギルマンのような初期の先駆者たちは、神経ペプチド自体が主要な伝達物質として作用する可能性があると提唱しました。この概念は、行動中の動物における神経ペプチドの放出を視覚化および操作するためのツールがないため、厳密にテストされていません。ソークチームは、脳回路における神経ペプチドの役割をより深く理解するための新しいツールを開発することを目標に、神経ペプチドの調査に着手しました。

神経ペプチドを特に標的とするために、ハンのチームはそのユニークな特性の1つを活用しました。典型的な神経伝達物質はシナプス小胞と呼ばれる小さな球体に包まれていますが、神経ペプチドは 大きな高密度コア小胞研究者らは、これらの大きな小胞を標的とする生化学ツールを設計することで、神経ペプチド センサーとサイレンサー ツールを作成しました。センサーは、神経終末から放出されると光るタンパク質で大きな高密度コア小胞をタグ付けし、研究者がリアルタイムで神経ペプチドの放出を観察できるようにします。サイレンサーは、大きな高密度コア小胞内の神経ペプチドを特異的に分解し、神経ペプチドが存在しない場合に脳内で何が起こるかを明らかにします。

「私たちは生きた動物の脳内で神経ペプチドの移動と機能を追跡する新しい方法を生み出しました」と、この研究の第一著者であり、ハン研究室の博士研究員であるドンイル・キム氏は言う。「これらのツールは、脳の神経ペプチド回路についての理解を深め、神経科学者がこれまで取り組むのが難しかった疑問を探求することを可能にします。」

研究者らは、新たに開発した神経ペプチド センサーとサイレンサーを、グルタミン酸 (脳で最も豊富な神経伝達物質) 用の既存のセンサーとサイレンサー ツールと併用して、生きたマウスが恐怖回路を刺激するのに十分な程度の軽い刺激を受けたときに神経ペプチドとグルタミン酸がどのように反応するかを調べました。刺激中に神経ペプチドは放出されましたが、グルタミン酸は放出されなかったことがわかりました。さらに、神経ペプチドの放出をサイレンシングするとマウスの恐怖行動は減少しましたが、グルタミン酸をサイレンシングしても効果はありませんでした。

ハンが驚き、喜んだのは、この脳幹の恐怖回路がグルタミン酸ではなく神経ペプチドを主な伝達分子として利用していたことだ。さらに、彼らの発見は、現在進行中の調査を裏付けるものでもある。 PACAP—パニック障害を調節する神経ペプチド.

「これらの新しいツールと発見は、神経薬の開発改善に向けた重要な一歩です」とハン氏は言う。「私たちは、複数の神経ペプチドが1つの小胞にまとめられ、痛みの刺激によって一度に放出され、この恐怖回路で機能することを発見しました。この 「これが、1つの神経ペプチドだけを標的とする一部の薬が臨床試験で失敗している理由かもしれない」。この新しい情報により、複数の神経ペプチド受容体を同時に標的とする新薬の開発に役立つ洞察が得られ、より優れた鎮痛剤として機能したり、PTSDなどの恐怖関連障害の治療に役立つ可能性がある。

新しい神経ペプチドツールボックスを備えた研究チームは、まもなく他の脳回路やプロセスの調査を開始する予定です。脳の他の領域における神経ペプチドシグナル伝達に関する今後の知見や、複数の神経ペプチドを同時に標的とすることが必要であるという新たな理解は、さまざまな神経疾患を治療するためのより効果的な薬剤の開発につながるはずです。

他の著者には、ソーク研究所のSeahyung Park、Mao Ye、Sukjae Kang、Jinho Jhang、Joan Vaughan、Alan Saghatelian、ワシントン大学のSekun Park、Jane Chen、Avery Hunker、Larry Zweifel、Richard Palmiter、ノースカロライナ大学チャペルヒル校のKathleen Caronが含まれます。

この研究は、国立衛生研究所（NIMH 5R01MH116203、NINDS 1RF1NS128680）とソーク研究所の支援を受けて行われた。 イノベーション助成金.

DOI： 10.1016 / j.cell.2024.06.035