2008 年 10 月 6 日
カリフォルニア州ラホーヤ – 現在の金融情勢が私たちに何かを教えてくれているとすれば、それは、過剰借入が野放しになっているシステムは最終的には惨事に終わるということです。 このこの法則は経済面だけでなく、私たちの体にも当てはまることが分かりました。 私たちの体は現金の代わりに、筋肉から借りて脳に与えられるエネルギーを扱います。
自由奔放な金融市場とは異なり、国内の融資プロセスは、許容できる以上の融資が行われないようにするための厳格な規制の下にあります。 ソーク生物学研究所の科学者らによる新しい研究は、このプロセスがどのように実行されるかを明らかにしています。
「私たちは皆、サブプライム住宅ローン危機を経験したことがあります」と彼は言います。 マーク・モンミニー、MD、Ph.D.、クレイトン財団ペプチド生物学研究所の教授であり、現在の研究を主導しました。 「ローンを組むと、遅かれ早かれ借金を返済しなければなりません。断食代謝にも同じことが当てはまります。」
ソークの研究者らの研究結果は、同誌の5月XNUMX日版に印刷に先立って掲載される 自然、そのような規制が制御不能になる可能性がある代謝性疾患の患者にとって、新しい治療法への道が開かれる可能性があります。
私たちの体のほとんどの組織は、通常の高オクタン価のエネルギー源であるブドウ糖から、低オクタン価の安価な代替脂肪の燃焼に切り替えることで絶食に反応します。 しかし、私たちの脳にとっては、高性能燃料だけが役に立ちます。 食物由来のグルコースが利用できない場合、体は慣れている方法で脳を維持するために独自の供給源を製造する必要があります。 これは、筋肉からタンパク質の形でエネルギーを取り出し、それを肝臓でグルコースに変換することによって行われます。これは糖新生として知られるプロセスです。 その後、糖は血流を介して脳に輸送され、脳のスムーズな動作を維持します。
糖新生は絶食に応じて急速にオンにする必要がありますが、それを再びオフにすることも同様に重要です。 「糖新生が長引くことは望ましくありません」と博士研究員で共筆著者のイー・リュー博士は言う。 「タンパク質源として筋肉を使用するため、最終的には筋肉の消耗につながります。」 モンミニー氏は、「問題は常に、グルコースの生成がどのようにして開始され、またどのようにして停止されるのかということだった」と付け加えた。
モンミニー研究室などによるこれまでの研究では、絶食中にグルコース生成遺伝子をオンにするためには、CRTC2とFOXO1という2つの重要なタンパク質が必要であることが示されている。 CRTC1はグルカゴンによって活性化されます。グルカゴンは、食べるのをやめるとそのレベルが上昇するホルモンです。 一方、FOXO2 は、食物刺激ホルモンであるインスリンのレベルが特定の閾値を下回ると活性化されます。 グルコースの生成が多すぎると筋肉組織からのエネルギーの過剰借入を引き起こすため、CRTC1 と FOXOXNUMX の活性は厳密に制御する必要があります。
これが起こらないようにするメカニズムを明らかにするために、ソークの研究者らは、通常ホタルに見られる発光酵素であるルシフェラーゼの遺伝子を組み込んだマウスを作製し、CRTC2が活性化しているときにのみ活性化するように設計した。 画像診断装置を使用すると、生きたマウスの肝臓がどれだけ光るかを測定するだけで、肝臓内の CRTC2 活性を検出できるようになりました。
マウスを絶食させると、CRTC2が急速に活性化され、肝臓が光ったが、科学者たちが驚いたことに、2時間後には光が消えた。 CRTC1またはFOXO2のレベルを実験的に低下させると、1段階の絶食反応があることが確認されました。 CRTC2を低下させると糖新生は初期段階でのみ低下するが、FOXO1の低下は後期のグルコース産生のみに影響を与える。 リレーレースと同様に、絶食中、グルコース生成のバトンは第 XNUMX ステージの CRTCXNUMX から第 XNUMX ステージの FOXOXNUMX に渡されたようです。
CRTC2 から FOXO1 への重要な切り替えは、絶食後期に蓄積する栄養センサーである SIRT1 の形で行われます。 Yi は、SIRT1 が CRTC2 と FOXO1 に対して逆の効果を持っていることを発見しました。SIRT2 は前者をリサイクル箱に送り、後者を活性化するため、バトンは CRTC1 から FOXOXNUMX に安全に渡されます。
なぜ体は、グルコース生成のこれら 2 つの調節因子を切り替えようとするのでしょうか? 繰り返しますが、それは体の経済学に帰着します。 CRTC1 は、グルカゴンを検出すると、迅速に高レベルのグルコースを生成する迅速応答ユニットとして機能します。 後で FOXOXNUMX に切り替えると、この生成がより持続可能なレベルまで遅くなり、同時に、筋肉からタンパク質を摂取する必要がなく、脳が使用できる代替燃料であるケトン体の生成が促進されます。 「それはローンを返済するようなものです」とモンミニーは言います。 「その後、最初とは異なる速度で血糖値が生成されます。」
この栄養素のスイッチがどのように機能するかについての知識は、糖尿病患者の血糖値を調節するための新薬の設計に役立つ可能性があります。 特に、SIRT1 スイッチの化学的活性化因子が鍵となる可能性があります。 「この方法で、インスリン抵抗性のある患者をコントロールすることができます。通常、一晩の絶食後に血糖値が上昇するのは、グルコース生成酵素を制御するスイッチが活性化しすぎるためです。」とモンミニー氏は言います。 おそらく、融資システムが規制されないまま放置されている患者に対する薬理学的な救済策が目前に迫っているかもしれない。
この研究に貢献した他の研究者は、共同筆頭著者であるソーク研究所のルノー・デンティン博士とマサチューセッツ工科大学ケンブリッジのダニカ・チェン博士、そしてスーザン・ヘドリック氏とキム・ラヴンシャール氏である。モンミニーの研究室。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のサイモン・シェンクとジェロルド・オレフスキー。 ボルチモアのサートリス・ファーマシューティカルズ社のジル・ミルン氏。 ジョンズ・ホプキンス大学医学部のデイビッド・J・マイヤーズ氏とフィル・コール氏。 スクリップス研究所のジョン・イェーツ三世。 そしてMITのレナード・グアレンテ氏。
カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、将来世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。
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