慢性的に血糖値が上昇すると、「絶食スイッチ」が無効になります。

2008 年 3 月 7 日

慢性的に血糖値が上昇すると、「絶食スイッチ」が無効になります。

2008 年 3 月 7 日

カリフォルニア州ラホーヤ – 過食や肥満によって引き起こされるインスリン生産量が継続的に増加すると、インスリンに対する体の反応が徐々に鈍くなります。 その結果、血糖値が徐々に上昇し始め、失明、脳卒中、腎不全などの糖尿病関連の合併症を引き起こす準備が整います。 さらに悪いことに、慢性的に血糖値が上昇すると、インスリン抵抗性が悪化します。

ソーク生物学研究所の研究者らは、血糖値が制御不能になると、通常はインスリン濃度の上昇に応じて肝臓での糖生成を遮断する分子スイッチが無効になると、悪循環が始まることを発見した。

彼らの調査結果は、7月XNUMX日号に掲載されました。 科学 「糖質オフ」スイッチをブロックする酵素経路の適切な阻害剤が、糖尿病患者の血糖値を低下させ、この疾患に関連する長期合併症を軽減するのに役立つ可能性があることを示唆しています。

「膵臓の島細胞がインスリン産生の増加で補うことができるのは、慢性的な肥満や運動不足に直面した場合に限られます」と博士は言う。 マーク・モンミニー、クレイトン財団ペプチド生物学研究所の教授であり、研究を主導した博士。 「その結果、血糖値が上昇し始め、多くの問題が引き起こされます。」

ガソリンでもエタノールでも走行できるフレックス燃料自動車と同じように、人体はさまざまな種類の燃料を切り替えることができます。日中は主にブドウ糖が燃焼され、夜間または長時間の絶食中は主に脂肪が燃焼されます。 しかし、フレックス燃料エンジンも人間の脳も、エタノールや脂肪だけでは動作できません。どちらか一方を動かし続けるには、少量のガソリンまたはブドウ糖を混合物に投入する必要があります。

2年前、モンミニー博士は、夜間に血糖値が低下したときに肝臓でのグルコース生成をオンにするCRTC2（以前はTORC2として知られていた）と呼ばれる「絶食スイッチ」を発見した。 食後は、通常、インスリンというホルモンが CRTCXNUMX を停止させ、血糖値が上がりすぎないようにします。

しかし、多くの II 型糖尿病患者では、CRTC2 がインスリンレベルの上昇に反応しなくなり、その結果、肝臓が製糖工場のように長時間働き、血糖値が高いときでも XNUMX 日を通してブドウ糖を大量生産します。 ソークの研究者らは、通常は厳しく制御されているフィードバック ループの崩壊につながる分子機構に興味を持っていました。

CRTC2がオンになるとすぐに、ホタルの光を生み出すルシフェラーゼ遺伝子のおかげで肝臓が光るマウスは、博士研究員で筆頭著者のルノー・デンタン博士をヘキソサミン生合成物質の追跡に導いた。小道。 この経路の活性化により、タンパク質への糖分子の付加が促進されます。このプロセスは、O-グリコシル化としても知られています。 「循環グルコース濃度の増加により、ヘキソサミン生合成経路が活性化されることが知られていました」とデンティン氏は言う。 「しかし、結果として生じるO-グリコシル化によってCRTC2が「オン」位置にロックされるとは思いもしませんでした。」

通常、食後のインスリンの上昇により、SIK2と呼ばれる肝酵素が活性化されます。 この酵素は CRTC2 にリン酸基を化学的にタグ付けし、タンパク質を細胞核の外に置き去りにします。 糖新生に関与する遺伝子に到達できないため、CRTC2 はそれらの遺伝子をオンにする力がなくなり、肝臓でのグルコース生成が停止します。

しかし、過剰なグルコースレベルが存在すると、ヘキソサミン生合成経路が活性化され、代わりに糖分子を加えることによってCRTC2上の重要なリン酸化部位をブロックします。 CRTC2 は、インスリンレベルの上昇に反応してリン酸化されなくなり、自由に核に入り込み、糖新生プログラムを継続できるようになります。

O-グリコシル化経路をシャットダウンすれば、身体自身のグルコース生成が制御されるはずだと研究者らは推論した。 予想どおり、デンティン氏らの研究チームがこれらの動物の肝臓のヘキソサミン生合成経路の活性を低下させたところ、インスリン抵抗性糖尿病マウスと高脂肪食を与えたマウス（どちらも高血糖に苦しんでいた）の耐糖能とインスリン感受性が著しく改善した。

「私が本当にやりたいのは、光るマウスを使って糖新生を減少させる薬剤をスクリーニングすることです」とモンミニー氏は言う。 「CRTC2が常にオンになっているために肝臓が光る高血糖マウスを想像してみてください。 O-グリコシル化を阻害する薬を与えると光が暗くなり、生きている動物に有効な化合物があり、それがどのように作用するかがわかります。」

この研究に貢献した研究者には、ソーク研究所のクレイトン財団ペプチド生物学研究所の研究助手スーザン・ヘドリック氏、マサチューセッツ州ダンバースのセル・シグナリング・テクノロジーの謝建信博士、教授のジョン・イェーツ三世博士も含まれる。 .D.、カリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所にて。

この研究は、NIH 助成金 RO1 GM037828、Clayton Medical Research Foundation, Inc.、および Kiekhefer Foundation によって支援されました。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。