単一遺伝子欠損によりマウスは「神経質」になる

2000 年 3 月 31 日

単一遺伝子欠損によりマウスは「神経質」になる

2000 年 3 月 31 日

カリフォルニア州ラホーヤ – マウスは通常、その屈強な性質で注目されることはありませんが、ソーク研究所の新しい研究は、単一の遺伝子の喪失がマウスを特に不安にさせる可能性があることを示しています。 結果として生じた「神経症」マウスは、暫定的に新しい状況に近づき、正常なマウスよりも深刻なストレスを経験しているようです。

研究著者らによると、神経質なげっ歯類は抗不安薬や抗うつ薬の新たな標的となる可能性を示唆しているという。

「ストレス反応には多くの要素があります」と述べた。 クオフェン・リー, ソーク助教授および研究の上級著者であり、この研究は現在のNature Geneticsに掲載されています。

「経路内には薬物の標的となる可能性のある点が多数存在する可能性がある」と同氏は付け加えた。 「鍵となるのは、さまざまな個人に適切な治療法を特定することです。」

研究で報告されているように、ソーク率いるチームは、CRHR2（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体2の略）と呼ばれる遺伝子を除去することによって不安マウスを作成した。 この受容体（ホルモンを検出して応答できる分子）は通常、マウスの脳内に存在し、人間にも同様に存在し、ストレス反応において中心的な役割を果たすことが知られているホルモン CRH を認識します。

この受容体がないと、マウスはストレスに対してはるかに強く、より早く反応します。

たとえば、「神経症マウス」は、動きが制限されると非常に敏感になります。 ストレスホルモンACTH（副腎皮質刺激ホルモン）のレベルは、わずか10分間の拘束後にピークに達しましたが、正常なマウスは精力的に反応するまでにXNUMX分かかりました。 また、変異マウスは、別のストレスホルモンであるコルチコステロンを対照マウスよりもXNUMX倍多く産生した。

「これは、反応が非常に加速していることを示しています」と、この研究の筆頭著者であり、ソーク大学ワイリー・ベール教授の研究室の博士研究員であるトレイシー・ベールは述べた。 同氏は、ACTHは脳下垂体に蓄えられており、「いつでも血流に放出できる」ため、マウスがACTHを急速に放出するのは比較的容易だと付け加えた。

しかし、コルチコステロンの放出は、ACTH が血流を通って副腎に到達し、そこでコルチコステロンの製造に必要な遺伝子のスイッチを入れることに依存しています。

「これらすべてがXNUMX分以内に起こり得るということは、これらの動物がストレスに反応するために多くのリソースを費やしていることを示しています」とベイル氏は述べた。

「神経症」マウスは行動試験で不安の高まりを示し、対応するマウスよりも密閉された保護された空間に群がり、新しく開けた場所を探索することに消極的であることを示した。 不安を抱えたマウスは、しばらく餌を与えなかった場合に食欲を取り戻す能力も異なります。 また、ウロコルチン (CRH に関連するホルモン。どちらのホルモンもソークで発見された) に反応して血圧が下がるまでにも時間がかかります。 研究に参加したすべての動物は、CRHR2 遺伝子を除いて遺伝的に一致しました。

変異マウスの脳は正常に発達しているように見えるが、研究者らは遺伝子活性に違いがあることを発見した。

「扁桃体でストレスホルモンCRHのレベルが上昇していることがわかりました」とリー教授は語った。 「脳のこの部分が恐怖とストレス反応の調整に大きく関与していることがわかっているので、これは特に興味深いです。このことは、これらのマウスが環境のストレスの多い要素に対して感情的に高まった反応を示している可能性があることを示唆しています。」

今回の研究は、ホルモンCRHにも結合するCRHR1受容体を欠失させることで作製したストレス耐性マウス、つまり「穏やかな」マウスを用いたソークの科学者らによる以前の研究に基づいている。

「現在、CRHR2はCRHに弱く結合するが、より重要なパートナーはウロコルチンであり、自己調節ループでCRHR2と相互作用して、ストレスに対する体の反応を促進および制限すると考えられている」とベール氏は述べた。 「これは、システム全体が実際にいかに複雑であるかを浮き彫りにします。」

ソークにあるヴァーレの研究室で単離されたヒト CRHR1 受容体は、現在、うつ病や不安障害の治療薬の候補としていくつかの製薬会社によって研究されています。 現在の研究は、CRHR2 が医薬品開発の別の候補である可能性を示唆しています。

ソークの共著者には、ポール・ソーチェンコ教授、博士研究員のレイモンド・チャンとジョージ・スミスが含まれます。 スクリップス研究所の共同研究者には、ジョージ・クーブ教授、リサ・ゴールド助教授、博士研究員のアンジェロ・コンタリーノが含まれます。 「コルチコトロピン放出ホルモン受容体-2が欠損したマウスは不安様行動を示し、ストレスに対して過敏である」と題されたこの研究は、国立衛生研究所、ロバート・J・ヘレン・C・クレバーグ財団、ルドウィック家によって支援された。財団と研究財団。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康と状態の改善、将来世代の研究者の育成に特化した独立非営利機関です。 この研究所は、サンディエゴ市からの土地の寄贈とマーチ・オブ・ダイムズ先天異常財団の資金援助を受けて、ジョナス・ソーク医師によって 1960 年に設立されました。