分子の「トリップスイッチ」が炎症反応を遮断する

2007 年 12 月 13 日

分子の「トリップスイッチ」が炎症反応を遮断する

2007 年 12 月 13 日

カリフォルニア州ラホーヤ – 電気配線の過熱と家屋のダウンを防ぐサーキットブレーカーのように、XNUMX つの分子からなる小さなファミリーが、侵入した病原体に対して制御不能で破壊的な炎症反応を起こす免疫系の動きを阻止していると研究者らが発表した。ソーク生物学研究所が発見した。

TAM受容体チロシンキナーゼとして知られるこれらの重要な分子がなければ、危険を警戒してパトロールしている免疫細胞は、外来微生物を見つけると体の防御システムの活性化を決してやめることはなく、体は苦しむことになるだろうとソークの研究者らは述べている。本誌14月XNUMX日号に掲載 セル.

「生物学における自明の理は、何かのスイッチをオンにしたら、それをオフにできなければならないということです。そして私たちは、免疫炎症を制御する重要なスイッチを発見しました」と、この研究の上級研究者は述べた。 グレッグ・レムケ、博士、分子神経生物学研究室の教授。 「TAMシグナル伝達ネットワークは、これまで知られていなかったが、強力で広範囲に作用する炎症抑制経路を表しています。」

この研究結果は、研究者が臨床的に有益な方法でスイッチを操作できる可能性があることを示唆している、とレムケ研究室の博士研究員であり、この研究の筆頭著者であるカーラ・V・ロスリン博士は述べた。 「例えば、短期的にTAMを阻害する薬剤は、体がより良い免疫反応を起こすのを助けるために、炭疽菌などの感染性微生物に対するものであっても、癌細胞に対するものであっても、治療用ワクチンと一緒に投与される可能性があります。」と彼女は述べた。言った。

「逆に、ループスなどの慢性自己免疫疾患を治療するために、免疫反応の初期にTAMを関与させることが可能かもしれない」とロスリン氏は述べた。 「TAM受容体がマウスの炎症の制御にどれほど重要であるかを知ることは、ヒトの免疫系疾患の理解に役立つでしょう。」

この発見は、レムケ博士の研究室によるXNUMX年間にわたるTAM受容体に関する研究の集大成である。 彼と彼の同僚は、以下の XNUMX つが存在することを発見しました。 TAM 遺伝子（タイロ3, AXL, 結婚）は、Tyro3 ファミリーとしても知られ、受容体チロシンキナーゼとして知られる細胞表面分子を生成し、さまざまな細胞プロセスを制御します。 レムケ研究室が XNUMX つの TAM 受容体をすべて欠損したマウスを作製したところ、病気の原因となる細菌に対する体の防御の第一線である抗原提示細胞 (APC) のサブクラスの機能不全により、動物は重篤な自己免疫反応を発症しました。そしてウイルス。

APC は病原体を探して体の末梢組織 (皮膚や腸の内層など) を常にパトロールしています。 外来侵入者に遭遇すると、T細胞とB細胞の反応を活性化させる化学メッセンジャーの波である「サイトカインストーム」を引き起こします。 侵入者との戦いに成功すると、APC は任務を離れ、リンパ球の数と活動は減少します。

しかし、TAM 受容体がないと、APC は最初の活性化後にシャットダウンせず、緊急警報状態のままになります。 時間の経過とともに、その後の慢性炎症により、通常は「自己」と「非自己」を区別する制御機構が圧倒され、狼瘡や関節リウマチなどの自己免疫疾患が引き起こされます。

ループス研究所の支援を受けた最新の研究で、レムケ氏と彼のチームは、TAM受容体がどのようにして救急隊員を呼び戻す「オールクリア」信号を発するかを調査し、樹状細胞（DC）、つまりAPCにおける炎症の自己制限サイクルを発見した。免疫反応において重要な役割を果たします。

パトロールDCは、その表面にちりばめられたトール様受容体（TLR）を使用して、病原体の特徴的なDNAパターンと細胞表面タンパク質と糖の構成を認識することで病原体を「見る」。 TLR の活性化によりサイトカインの初期バーストが引き起こされ、サイトカイン受容体を介して機能するフィードフォワード ループを介して第 XNUMX 段階で増幅されます。 言い換えれば、TLRは樹状細胞内の遺伝子をオンにし、その後細胞表面でより多くのサイトカインを活性化します。

しかし、この同じ活性化経路は、その後のサイトカイン受容体と TLR シグナル伝達の両方の阻害の種も蒔きます。 炎症の必須刺激因子である 1 型インターフェロン受容体 (IFNAR) と、それに関連する転写因子 STAT1 は、 AXL、TAM受容体。 Axl と IFNAR は物理的に結合し、IFNAR の転写を誘導します。 SOCS その産物はサイトカイン受容体とTLRシグナル伝達経路の両方の強力な阻害剤です。

これは物理的なスイッチであり、炎症反応を遮断するために作動するヒューズである、とレムケ氏は述べた。 「それは素晴らしいことだよ。 TAM 受容体はインターフェロン受容体に結合しないと機能しません。つまり、炎症促進性シグナル伝達システムが利用され、それを停止させる遺伝子の発現を促進するように方向転換されることを意味します。」

「私たちがテストしたDCを刺激するものはすべて、このサーキットブレーカーを作動させます」とロスリン氏は言います。 「これは免疫反応のバランスを保つために不可欠なスイッチです。」

この研究に貢献した研究者には、ソーク大学の分子細胞生物学研究所の元博士研究員で現在はアリゾナ大学医学部フェニックス校の助教授であるスーラフ・ゴーシュ博士、エリナ・I・ズニガ氏も含まれる。スクリップス研究所の元博士研究員で現在はカリフォルニア大学サンディエゴ助教授のマイケル・BA・オールドストーン博士と、カリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所教授のマイケル・BA・オールドストーン博士です。

この研究は、狼瘡における新規かつ革新的な仮説に資金を提供することだけに専念する国内唯一の組織である狼瘡研究所からの助成金、ピュー・ラテン・アメリカ・フェロー・プログラム、白血病・リンパ腫協会からの博士研究員、および国立研究機関からの助成金によって資金提供された。保健研究所。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。