人間の脳の発達中に特定された独自のエピゲノムコード

人間の脳の発達中に特定された独自のエピゲノムコード

ソークの発見により、脳回路形成中に起こるエピゲノムの動的な変化が明らかになった

カリフォルニア州ラホーヤ—DNAの化学修飾を含むエピゲノムの変化は、ゲノム内の追加の情報層として機能し、加齢に伴う認知機能低下だけでなく、学習や記憶にも役割を果たしていると考えられている。 ソーク生物学研究所の科学者らによる新しい研究の結果は、特定のタイプのエピゲノム修飾であるDNAメチル化の状況が、誕生から成人になるまでの移行期の脳細胞内で非常に動的であり、情報がどのように脳細胞に伝達されるかを理解するのに役立つことを示している。脳内の細胞のゲノムは、胎児の発育から成人まで制御されています。 脳は体内の他のすべての器官よりもはるかに複雑であり、この発見は脳内の複雑な接続パターンがどのように形成されるかについてのより深い理解への扉を開きます。

「これらの結果は、脳の発達と機能における DNA メチル化の独特の役割についての我々の知識を広げるものです」と上級著者は述べています。 ジョセフ・R・エッカー、ソークス大学の教授兼ディレクター ゲノム解析研究室 ソーク国際遺伝学評議会議長の保持者。 「これらは、健康な機能および神経回路の病理学的破壊におけるエピゲノムの役割をテストするための新しい枠組みを提供します。」

左から：マルガ・ベーレンス、エラン・ムカメル、テリー・セジノフスキー、ジョセフ・エッカー

画像: ソーク生物学研究所の提供

健康な脳は、長い発達過程の産物です。 前頭皮質と呼ばれる私たちの脳の最前部は、私たちの思考、決定、行動の能力において重要な役割を果たしています。 脳は、ニューロンやグリアなどの特殊な細胞の相互作用を通じてこれらすべてを実現します。 これらの細胞が異なる機能を持っていることはわかっていますが、これらの細胞の個々のアイデンティティは何によって与えられるのでしょうか? 答えは、各細胞がその DNA に含まれる情報をどのように表現するかにあります。 DNA メチル化などのエピゲノム修飾は、DNA アルファベット (ATCG) の文字を変更することなく、どの遺伝子をオンまたはオフにするかを制御できるため、異なる細胞型を区別するのに役立ちます。

4 年 2013 月 XNUMX 日に発表されたこの新しい研究では、 科学科学者らは、シナプス、つまり神経細胞間の接続が急速に成長する発達期に、マウスとヒトの脳の前頭皮質でDNAメチル化のパターンが広範な再構成を受けていることを発見した。 研究者らは、乳児から成人までの脳のゲノム全体にわたる DNA メチル化の正確な部位を特定した。 彼らは、DNAメチル化の一形態が誕生時からニューロンとグリアに存在していることを発見した。 驚くべきことに、ニューロンにほぼ独占的な「非CG」DNAメチル化の第XNUMXの形態は、脳が成熟するにつれて蓄積し、ヒトニューロンのゲノムにおけるメチル化の主要な形態となっている。 これらの結果は、脳細胞の複雑な DNA 環境が小児期の重要な段階でどのように発達するかを理解するのに役立ちます。

ソークの研究者らによる新しい研究は、「DNAメチル化」として知られる脳内のエピゲノム変化の包括的な地図を初めて提供した。DNAメチル化とは、ゲノムの情報の追加層として機能する細胞のDNAの化学修飾である。

この研究は、胎児、若年者、成人の脳細胞において特定の遺伝子がどのように制御されているかについての手がかりを提供し、この発見はメチル化パターンの変化が精神障害を含むヒトの病気に関連しているかどうかを探る重要な基盤を形成する。

画像: エラン・ムカメル提供、ソーク生物学研究所

DNA の遺伝暗号は、アデニン (A)、グアニン (G)、シトシン (C)、チミン (T) の 80 つの化学塩基で構成されています。 DNA メチル化は通常、DNA アルファベットの G (グアニン) の隣に C (シトシン) が位置する、いわゆる CpG 部位で発生します。 ヒト DNA では、CpG 部位の約 90 ～ XNUMX パーセントがメチル化されています。 ソーク研究者らは以前、ヒト胚性幹細胞および人工的に誘導された幹細胞の一種である人工多能性幹細胞において、GがCの後に続かない場合、つまり「非CGメチル化」である場合にもDNAメチル化が発生する可能性があることを発見した。 当初、彼らは、幹細胞が肺や脂肪細胞などの特定の組織型に分化すると、このタイプのメチル化が消失すると考えていました。 今回の研究では、脳ではこれが当てはまらないことが判明した。脳では細胞分化後、通常は脳が成熟する小児期と青年期に非CGメチル化が現れる。

ソーク研究チームは、マウスとヒトの脳組織、ならびに生後早期、幼若期、青年期および成人期のニューロンおよびグリア（脳の前頭皮質由来）のゲノムを解読することにより、非CGメチル化が初期から初期までのニューロンに蓄積していることを発見した。幼少期から青年期にかけて、成熟したヒトのニューロンにおける DNA メチル化の主要な形態になります。 「これは、脳の神経回路が成熟する期間には、神経エピゲノムの大規模な再構成の並行プロセスが伴うことを示しています」とエッカー博士は言う。 ハワードヒューズメディカルインスティチュート の三脚と ゴードンとベティムーア財団 捜査官。

この研究は、発生中にマウスとヒトの脳内でDNAメチル化パターンがどのように変化するのかを示す初めての包括的なマップを提供し、メチル化パターンの変化が精神疾患を含むヒトの疾患に関連しているかどうかを調査するための重要な基盤を形成した。 最近の研究では、統合失調症、うつ病、自殺、双極性障害における DNA メチル化の役割の可能性が実証されています。 「私たちの研究により、エピゲノムの変化が生涯を通して脳細胞の複雑なアイデンティティをどのように形作っているのかについて、より詳細な疑問を投げかけることができるようになります」と、共著者のエラン・ムカメル氏は語る。 計算神経生物学研究室.

「人間の脳は、私たちが知っている宇宙で最も複雑なシステムと言われています」と、この新しい論文の共同責任著者であるライアン・リスター氏は言う。彼は以前はソーク大学エッカー研究室の博士研究員で、現在はソーク大学のグループリーダーである。 ウエスタンオーストラリア大学。 「したがって、この複雑さが脳のエピゲノムのレベルにまで及ぶことに、私たちはそれほど驚かないかもしれません。 脳の発達の重要な段階で現れるDNAメチル化のこれらのユニークな特徴は、正常な脳機能や脳障害に決定的に関与している可能性がある、これまで認識されていなかった調節プロセスの存在を示唆しています。」

現在、神経科学者の間では、多くの精神障害は神経発達に起源があり、遺伝的素因と環境影響（例えば、幼少期のストレスや薬物乱用）との相互作用から生じ、その結果として脳ネットワークの活動が変化するということでコンセンサスが得られている。 。 これらの脳ネットワークの構築と形成には、中枢神経系の細胞タイプ (ニューロンとグリア) が遺伝コードを発現する方法を微調整する必要がある長い成熟プロセスが必要です。

「DNAメチル化がこの役割を果たす」と研究の共著者は言う テレンス・J・セジノウスキー ハワード・ヒューズ医学研究所研究員、フランシス・クリック・チェアーの保持者であり、ソークス社の責任者 計算神経生物学研究室。 「メチル化のパターンは脳の発達中、特に幼児期および青年期の非 CG メチル化では動的であることがわかりました。これにより、正常な脳の機能と機能不全についての考え方が変わります。」

ニューロンの転写発現を妨害することにより、共同担当著者が追加 M. マルガリータ ベーレンス計算神経生物学研究室のスタッフ科学者である博士は、「これらのメチル化パターンの変化は、ネットワークの形成方法を変化させ、ひいては、後年の精神疾患の出現につながる可能性がある。」と述べています。

この研究に参加した他の研究者は、ソーク研究所のジョセフ・R・ネリー、マーク・ユーリッヒ、クレア・A・プディフット、ニコラス・D・ジョンソン、ジャシント・ルセロ、マシュー・D・シュルツであった。 西オーストラリア大学のジュリアン・トンティ・フィリッピーニ氏。 のユン・ファンとアンジャナ・ラオ ラホーヤアレルギー免疫研究所; 苗羽と伝和 シカゴ大学; コロンビア大学のアンドリュー・J・ドワーク氏とファテメ・G・ハギヒ氏。 ホルガー・ハインとマネル・エステラー ベルヴィテ生物医学研究所; そしてShijun HuとJoseph C. Wuの 医学のスタンフォード大学.

この作品を支援したのは、 米国国立精神保健研究所 ハワードヒューズメディカルインスティチュート ゴードンとベティムーア財団 カリフォルニア再生医療研究所 白血病およびリンパ腫協会 オーストラリア研究評議会 カリフォルニア大学サンディエゴ校理論生物物理学センター.

ソーク生物学研究所について：
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。