一般的な糖尿病治療薬は肝臓の炎症を逆転させる

一般的な糖尿病治療薬は肝臓の炎症を逆転させる

ソークの研究者は、一般的に処方される薬メトホルミンが体内でどのように作用するかについての理解に新たな前進をもたらした

ラホーヤ — 千年以上にわたって薬用に使用されてきたライラックの植物に由来する糖尿病薬メトホルミンは、2 型糖尿病の最前線治療として世界中で何億人もの人々に処方されています。 しかし科学者たちは、この薬が血糖コントロールにどのように効果があるのか​​を完全には理解していません。

今回、ソーク研究所の研究者らは、メトホルミンの機能にとって体内の特定の酵素が重要であることを示した。 さらに、新しい研究では、メトホルミンによって調節される同じタンパク質が、この薬が通常処方されていないマウスの炎症の側面を制御することを示した。 ジャーナルに掲載された研究は、メトホルミンがどのように作用するかを明らかにすることとは別に、 遺伝子と開発 10 年 2020 月 XNUMX 日に発表された、他の多くの炎症性疾患と関連性があります。

「これらの発見により、メトホルミンが分子レベルで何をしているのかを正確に調べることができます」と博士は言います。 ルーベン・ショー、ソーク分子細胞生物学研究所の教授であり、新しい論文の主著者である。 「糖尿病だけでなく免疫疾患やがんについても、これらの経路を標的にすることに関心が高まっているため、この薬をより詳細に理解することが重要です。」

研究者らは、メトホルミンが代謝マスタースイッチであるAMPKと呼ばれるタンパク質を活性化することを20年前から知っていた。このタンパク質は、低栄養条件下で細胞のエネルギーを節約し、運動後に体内で自然に活性化される。 2年前、ショーは、健康な細胞ではAMPKがカスケード効果を開始し、RaptorとTSC1と呼ばれる1つのタンパク質を調節し、その結果、mTORC2000（ラパマイシン複合体XNUMXの哺乳類標的）と呼ばれる中心的な成長促進タンパク質複合体のブロックを引き起こすことを発見した。 これらの発見は、メトホルミンが腫瘍細胞の増殖を阻害する能力を説明するのに役立った。この研究分野は、XNUMX年代初頭にショーらがAMPKを本物のがん遺伝子に結び付けてから注目を集め始めた。

しかし、その間に、メトホルミンが調節する多くの追加のタンパク質や経路が発見され、メトホルミン治療のさまざまな有益な結果にとって、メトホルミンの標的のどれが最も重要であるかという疑問が生じています。 実際、メトホルミンは現在、一般的な老化防止治療法として米国で臨床試験に入っている。その理由は、メトホルミンの効果が数百万人の患者から十分に確立されており、副作用が最小限であるためである。 しかし、AMPK やその標的である Raptor や TSC2 がメトホルミンのさまざまな効果にとって重要であるかどうかは、依然としてよくわかっていません。

新しい研究では、ショーらはマウスを使って、マスタータンパク質であるAMPKを他のタンパク質から遺伝的に切り離したため、AMPKからシグナルを受け取ることはできなかったが、それ以外の点では正常に機能し、他のタンパク質から入力を受け取ることができた。

これらのマウスに糖尿病を引き起こす高脂肪食を与え、その後メトホルミンで治療したところ、この薬は通常の糖尿病の動物と同じように肝細胞に影響を及ぼさなくなり、メトホルミンが糖尿病を引き起こすにはAMPKとmTORC1の間のコミュニケーションが重要であることが示唆された。仕事。

研究者らは、肝臓で調節されている遺伝子を調べることで、AMPKがRaptorまたはTSC2と通信できない場合、数百の遺伝子に対するメトホルミンの効果がブロックされることを発見した。 これらの遺伝子の一部は脂質（脂肪）代謝に関連しており、メトホルミンの有益な効果の一部を説明するのに役立ちます。 しかし驚くべきことに、他の多くの症状が炎症に関連していました。 遺伝子データによると、メトホルミンは通常、抗炎症経路を活性化し、これらの効果にはAMPK、TSC2、およびRaptorが必要でした。

「私たちは炎症における役割を探しに行ったわけではないので、それがこれほど強く浮上したことは驚きでした」とソーク博士研究員で筆頭著者のジャニーン・ヴァン・ノストランド氏は言う。

肥満や糖尿病に苦しむ人々は慢性炎症を示すことが多く、これがさらなる体重増加や、心臓病や脳卒中などの他の病気につながります。 したがって、血糖と炎症の両方の制御におけるメトホルミンの重要な役割と、AMPK と mTORC1 の相互関係を特定することで、メトホルミンが複数の手段で代謝性疾患をどのように治療できるかが明らかになります。

メトホルミンと運動は同様の有益な結果を導き出し、AMPK が身体に対する運動のプラスの効果の一部を仲介するのに役立つことが以前の研究で示されているため、ショーとヴァン・ノストランドは、数ある疑問の中でもとりわけ、ラプターと TSC2 がさまざまな影響に関与しているかどうかを調査することに興味を持っています。運動による有益な効果も。

「AMPKをオンにし、mTORC1をオフにすることが、運動による全身的な効果の一部に関与しているのであれば、それらの効果の一部を模倣するように設計された新しい治療法を使えば、これをよりよく模倣できる可能性があることを意味します」とウィリアムR博士号を持つショーは言う。 . ブロディチェア。

それまでの間、新しいデータは、研究者が炎症性疾患、特に肝臓炎症を伴う疾患におけるメトホルミンの潜在的な使用を研究する必要があることを示唆しています。 この研究結果はまた、AMPK、Raptor、TSC2が炎症性疾患の潜在的な標的としてより広範に指摘されており、メトホルミンだけでなく、新しいAMPKアゴニストやmTOR阻害剤についてもさらに深く研究する必要があることを示唆している、と研究者らは述べている。

この研究の他の研究者は、ソークのクリスティーナ・ヘルバーグ、アリナ・ダイン、ジンティン・ユー、マキシム・ショヒレフ、エレーナ・ダインでした。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のエンチン・ルオ氏、エリック・ヴァン・ノストランド氏、ジーン・ヨー氏。 この研究は、国立衛生研究所とデイモン・ラニアンがん研究財団からの助成金によって支援されました。

DOI： 10.1101/gad.339895.120