2009 年 3 月 3 日
カリフォルニア州ラホーヤ—肥満マウスの脂肪組織で見つかった分子スイッチは、インスリン抵抗性の発症に重要な要因であると、ソーク生物学研究所の科学者らが報告した。 絶食中に肝臓によるグルコース生成を増加させることがこれまでに発見されているが、その原因であるCREBとして知られるタンパク質も肥満マウスの脂肪組織で活性化され、インスリン抵抗性を促進する。
彼らの調査結果は、雑誌XNUMX月号に掲載されました。 細胞の代謝、 CREBの活動は、インスリン抵抗性を発症しやすい肥満の人に早期警告を与える可能性があり、減量を必要としない新しい糖尿病治療につながる可能性があることを示唆しています。
「肥満はII型糖尿病発症の主要な危険因子です」と博士は言います。 マーク・モンミニー今回の研究を主導したクレイトン財団ペプチド生物学研究所の教授、医学博士、「しかし、肥満のすべての人がインスリン抵抗性になるわけではないため、抵抗性を引き起こす最初の事象を特定することは、糖尿病研究の重要な目標となる」 」
高脂肪食は、II型として知られる成人発症型の糖尿病の急増を引き起こしている。この糖尿病は、患者の組織がインスリンに対して耐性を持つことによって起こる。インスリンは、細胞がエネルギー源としてブドウ糖をどのように利用するかを制御する、食事の際に生成されるホルモンである。 最終的に集計したところ、米国では 23.6 万人が糖尿病に苦しんでおり、さらに 57 万人が前糖尿病のような症状があると分類されており、その数は拡大し続けるウエストバンドとともに増加する見込みです。
「肥満が現在最高レベルにあり、近い将来さらに悪化すると予想されることを考えると、肥満に直面した場合のII型糖尿病の発症を阻止できる可能性のある治療法は非常に価値があるだろう」と共筆著者のマジヤル・サベリ氏は言う。 Ph.D.、カリフォルニア大学サンディエゴ校の内分泌代謝部門の博士研究員。
ソーク州の科学者たちは、インスリン抵抗性を理解するために、動物が絶食すると何が起こるかという知識に目を向けました。なぜなら、XNUMXつの州には多くの共通点があるからです。 私たちの体が食べ物を食べなくなると、体が好むブドウ糖がメニューから外される一方で、私たちは脂肪を分解し、それを代替エネルギー源として利用し始めます。 脂肪分解として知られるこのプロセスは厳しく制御されています。 再び食事をすると、結果として生じるインスリンは脂肪分解を元に戻し、砂糖を燃料として使用します。
「したがって、断食は多くの点で、インスリン抵抗性状態の状態と似ています。つまり、肝臓でのグルコースの生成が増加し、筋肉でのグルコースの取り込みが減少し、脂肪細胞での脂肪分解が増加し、インスリンが生成されなくなります。」とモンミニーは説明します。 しかし、通常の絶食と糖尿病が異なる点は、インスリン抵抗性患者の脂肪分解が抑制されないことです。
Montminyらによる以前の研究では、絶食に対する体の反応を調整するCREBとして知られるタンパク質が発見された。 血糖値が低くなると、CREBは肝臓でのグルコース生成を加速させ、脳のエネルギー供給を維持します。 しかし、科学者のモデルが予測したとおり、CREB はインスリン抵抗性の肥満マウスの脂肪組織でも活性化されます。
脂肪中のCREBを特異的に除去することが有益であることが証明されるかどうかをテストするために、博士研究員で共同筆頭著者のLing Qi博士は、成熟脂肪細胞でACREBとして知られる合成タンパク質を分泌するマウスを作成した。 ACREBは高い親和性でCREBに吸着し、DNAと結合して標的遺伝子のスイッチを入れるのを防ぎます。
一見すると、脂肪細胞に ACREB を含むマウスは正常に見えました。 しかし、科学者たちがこれらのマウスに高脂肪のジャンクフードのような食事を与えたところ、驚くべきことが観察されました。 食いしん坊のACREBマウスは肥満になったが、通常は狂った餌で引き起こされるような糖尿病の症状を示さなかった。 「CREBの活性をブロックするだけで、肥満動物のインスリン感受性が改善され、炎症が軽減された」とQi氏は観察した。
そして、良いニュースはそれだけではありませんでした。 さらに興味深いのは、脂肪組織でCREBをオフにすると他の組織で何が起こったかでした。 肥満のACREBマウスは脂肪中のインスリンを感知する能力を維持しただけでなく、この有益な効果は筋肉や肝臓にも広がりました。
このような組織間コミュニケーションは、体内を自由に移動できるホルモンの分泌におけるCREBの役割を示唆しています。 このような脂肪由来ホルモンの XNUMX つはアディポネクチンで、インスリンの効果に対する組織の反応性を高めることが知られています。 そして実際、ACREBマウスではアディポネクチンレベルが上昇しており、これがマウスのインスリン感受性の改善を説明している可能性がある。
科学者たちは現在、脂肪内の遺伝子のスイッチを入れるためにCREBと並行して作用する他のタンパク質を破壊することで同じ効果が得られるかどうかを試験している。 脂肪細胞に特異的なものが発見されれば、他の組織におけるCREBの主要な機能を阻害することなく、ACREBマウスで見られる効果を模倣できる治療法が可能になるかもしれない。 一方、脂肪組織における高いCREB活性は、前糖尿病状態の貴重な初期指標となる可能性がある。
この研究に貢献した他の科学者は、ソーク研究所のYiguo Wang、Judith Altarejos、Renaud Dentin、Susie Hedrick、オハイオ州立大学分子細胞生化学教室のErik ZmudaとTsonwin Hai、NimbleGenのXinmin Zhang、Gautam BandyopadhyayとJerryです。オレフスキー、カリフォルニア大学サンディエゴ校内分泌代謝学部医学部教授。
このテクノロジーの商品化に関する情報については、Dave Odelson (電話番号 858-453-4100、x 1223 ()) までお問い合わせください。dodelson@salk.edu) ソーク技術管理開発局内。
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