2001 年 9 月 13 日
カリフォルニア州ラホーヤ – ソークの科学者らは、既存の治療法を補完する特定の治療法を提供する可能性のある II 型糖尿病の新たな潜在的な薬剤標的を特定しました。 新しい標的であるCREB（サイクリックAMP応答結合の略）と呼ばれるタンパク質は、現在症状を管理するのに最も効果的な薬剤と考えられているチアゾリジンジオンが標的とする経路とは独立した経路で作用する。
ソーク教授は「XNUMXつの面からこの病気に取り組むことで、患者に大きな変化をもたらす可能性がある」と述べた。 マーク・モンミニー、この研究の上級著者であり、現在のNatureに掲載されています。
CREB はグルコース生成に対する効果が非常に特異的です。 肝臓の他の代謝経路には影響を与えないようです
「肝臓は、すぐに除去され、副作用を最小限に抑えることができる速効性の薬の優れた標的でもあります」とモンミニー氏は付け加えた。
約18万人のアメリカ人がII型糖尿病、つまりインスリン非依存性糖尿病を患っており、その約80％が空腹時高血糖と呼ばれる状態を示しており、この状態では睡眠などの絶食状態でも血糖値が上昇したままになります。
「通常、肝臓はより多くのブドウ糖を生成する前に『燃料低下』の警告を待ちます」とモンミニー氏は言う。 「しかし、II型糖尿病患者では肝臓が過剰に働き、CREBがアクセルを踏んでいるように見えます。」
絶食中の肝臓でのグルコース生成を制御する 1 つの分子経路が知られています。 XNUMXつは膵臓で作られるグルカゴンというホルモンによって引き起こされます。 もう XNUMX つの経路は副腎に由来し、糖質コルチコイド ホルモンを生成します。 両方の経路は協力して機能します。 つまり、経路間のこの相乗効果の理由は不明ですが、これらは個別に作用するよりも一緒に作用する方がはるかによく機能します。 Montminyらは、CREBが肝臓内のこれらXNUMXつの経路をつなぐ分子接着剤を提供し、それがPGC-XNUMX（PPARガンマコアクチベーター）と呼ばれる中間タンパク質の産生を刺激することによって行われることを示した。
研究者らは、肝臓のCREB活性を欠損させたマウスでは、グルコースとその生成と放出を触媒する酵素の両方のレベルが低下していることを発見した。 糖尿病性高血糖マウスのCREBを阻害すると、絶食中の血糖値が正常に回復し、薬剤標的としてのCREBの可能性が示された。
「私たちは当初、CREBがグルコース生成を直接活性化しているのではないかと考えていましたが、実際には中間体であるPGC-1の生成を刺激し、グルコースを貯蔵形態から放出する酵素の活性を高めることが分かりました」とモンミニー氏は述べた。
「PGC-1は最終的には優れた薬物標的となるかもしれない」と彼は付け加えた。「しかし、我々はすでにCREBの三次元構造を知っており、この情報によりその活性をより効果的に妨害できる薬物を設計できるかもしれない。
「いずれにしても、インスリン抵抗性を軽減するという病気の全く異なる側面を標的とする既存薬であるチアゾリジンジオンを補完する優れたツールが医師に提供されるでしょう。」
「CREBは活性化補助因子PGC-1を介して肝臓の糖新生を調節する」と呼ばれるこの研究は、Salkの共著者であるStephan Herzig氏、Fanxin Long氏、Ulupi Jhala氏、Susan Hedrick氏と共同で行われた。 他の機関からの著者には、マサチューセッツ州ボストンのジョスリン糖尿病センターのレベッカ・クインが含まれます。 ドイツのハイデルベルクにあるドイツ・クレブスフォルシュンツェントルム・イム・ノイエンハイマーフェルトでのアントン・バウアー、ドロテア・ルドルフ、ギュンター・シュッツ。 マサチューセッツ州ボストンのダナ・ファーバーがんセンターのペレ・ピュイスジェバー氏とブルース・シュピーゲルマン氏。この研究は国立衛生研究所とドイツフォルシュングス・ゲマインシャフトから資金提供を受けた。
カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康と状態の改善、将来世代の研究者の育成に特化した独立非営利機関です。 この研究所は、サンディエゴ市からの土地の寄贈とマーチ・オブ・ダイムズ先天異常財団の資金援助を受けて、ジョナス・ソーク医師によって 1960 年に設立されました。
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