ソークの科学者が体内時計の青写真を描き直す

ソークの科学者が体内時計の青写真を描き直す

概日リズムと代謝の間の重要な関係の発見は、睡眠障害と糖尿病の新しい治療法につながる可能性がある

カリフォルニア州ラホヤ—睡眠や食物の代謝のタイミングを体に伝える体内時計の主要な歯車の発見は、睡眠の問題や糖尿病を含む代謝障害を治療するための新薬につながる可能性がある。

ソーク生物学研究所の科学者たち ロナルド・M・エヴァンスソーク遺伝子発現研究所の教授は、REV-ERB-αおよびREV-ERB-βとして知られるマウス細胞の核にあるXNUMXつの細胞スイッチが、正常な睡眠と食事のサイクルを維持し、栄養素の代謝に不可欠であることを示した。食べ物から。

サッチダナンダ・パンダ氏（レギュラトリー生物学研究室准教授）とロン・エヴァンス氏（遺伝子発現研究室教授）

画像: ソーク生物学研究所の提供

調査結果は29月XNUMX日に報告された。 自然、概日リズムと代謝の間の強力な関連性について説明し、時差ぼけ、睡眠障害、肥満、糖尿病など、両方のシステムの障害を治療するための新しい手段を示唆しています。

「このことは、概日時計の働きと、それが睡眠と覚醒のサイクルをどのように調整するか、いつ食事をするか、そして私たちの体が栄養素を代謝する時間さえも、私たちの知識を根本的に変えます」とエヴァンス氏は言う。 「核内受容体は薬物で標的にできるため、睡眠と代謝の障害を治療するためにREV-ERB-αとβを標的にできる可能性があることが示唆されています。」

看護師、救急隊員、その他、起床と睡眠の通常の 24 時間サイクルを変えるシフト勤務をしている人は、糖尿病などの代謝性疾患を含む多くの病気のリスクがはるかに高くなります。 これに対処するために、科学者たちは体内時計がどのように機能するかを正確に理解し、睡眠障害や概日関連代謝障害を持つ人々の概日リズムを調整できる可能性のある薬剤の標的となる可能性を明らかにしようとしている。

哺乳類では、概日タイミング システムは脳の中央時計と他のほとんどの器官の補助時計によって調整されています。 脳内の主時計は光によって設定され、睡眠覚醒サイクルや摂食行動など、動物の全体的な昼行性または夜行性の好みを決定します。

科学者たちは、BMAL1 と CLOCK という 1 つの遺伝子が時計の分子機構の中心で連携して概日遺伝子のネットワークを活性化していることを知っていました。 このように、BMALXNUMX は車のアクセルのように機能し、遺伝子を活性化して毎朝私たちの生理機能を活性化し、私たちが注意力を持ち、空腹になり、身体的に活動的になるようにします。

この研究が行われる前は、REV-ERB-αとβはこれらのサイクルにおいて小さな役割しか果たさず、おそらく協働してCLOCK-BMAL1の活動を遅くし、時計を時間通りに動かし続けるための微調整を行っていると考えられていた。

しかし、同様の機能を持つ XNUMX つの遺伝子の遺伝的研究は非常に困難な場合があるため、REV-ERB-α および β の実際の重要性は謎のままでした。

ソークの科学者らは、タモキシフェンと呼ばれるエストロゲン誘導体をマウスに与えることで、肝臓でいつでも両方の遺伝子をオフにできるマウスを開発することで、このハードルを回避した。 これでマウスは成体まで正常に発育できるようになり、その時点で科学者らは血液中の糖と脂肪の正しいバランスを維持するのに重要な臓器である肝臓のREV-ERB-αとREV-ERB-βを停止させ、どのような影響があるかを確認することができた。それは概日リズムと代謝に関係していました。

「両方の受容体をオフにすると、動物の体内時計が狂いました」と、論文の筆頭著者であり、エヴァン研究室の博士研究員であるハン・チョー氏は言う。 「マウスは休んでいるはずのときに、運動用ホイールで走り始めました。 このことは、REV-ERB-αとREV-ERB-βが微調整を行う補助システムではなく、時計の核となる機構の不可欠な部分であることを示唆しています。 これらがなければ時計は正しく機能しません。」

ソークの科学者らは、時計仕掛けをさらに深く掘り下げて、身体を正しいスケジュールで動作させるためにREV-ERBが制御する遺伝子をマッピングし、それらがCLOCKとBMAL1によって制御される何百もの同じ遺伝子と重複していることを発見した。 この発見とその他の発見は、REV-ERB が BMAL1 が活性化する遺伝子を切断するように機能することを示唆しました。

「時計の核はアクセルであり、REV-ERB-αとREV-ERB-βはそのペダルから足を離すだけだと考えていました」とエヴァンス氏は言う。 「私たちが示したのは、これらの受容体が時計の活動を遅らせるブレークとして直接機能するということです。 これでアクセルと休憩ができましたが、それぞれが時計の毎日のリズムを作り出す上で同様に重要です。」

科学者らはまた、REV-ERBが、脂肪や胆汁のレベルの制御に関与する遺伝子など、代謝に関与する数百の遺伝子の活性を制御していることも発見した。 REV-ERB-α と REV-ERB-β をオフにしたマウスでは、血中の脂肪と糖のレベルが高く、これは代謝障害を持つ人々によく見られる問題です。

「これは、私たちの細胞代謝が、太陽と地球の動きによって決定される日照周期にどのように結びついているかを説明します」と彼は言います。 サッチダナンダパンダ、ソークの規制生物学研究所の准教授であり、論文の共著者です。 「私たちは今、このメカニズムを利用して、旅行、シフト勤務、睡眠障害によって乱れた人の代謝リズムを修正する方法を見つけたいと考えています。」

この研究に参加した他の研究者は、ソーク研究所のXuan Zhao、羽鳥めぐみ、Ruth T. Yu、Grant D. Barish、Michael T. Lam、Ling-Wa Chong、Luciano DiTacchio、Annette R. Atkins、Michael Downesでした。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のクリストファー・K・グラス氏。 オーストラリア、シドニー大学のクリストファー・リドル氏。 そしてスイス、エコール・ポリテクニック・フェデラーレのヨハン・オーウェルクス氏。

この研究は、国立衛生研究所、オーストラリア国立保健医療研究評議会、レオナ・M・ヘルムズリーおよびハリー・B・ヘルムズリー慈善信託、グレン医学研究財団、ハワード・ヒューズ医学研究所の支援を受けた。

ソーク生物学研究所について：
ソーク生物学研究所は世界有数の基礎研究機関の XNUMX つであり、国際的に有名な教員がユニークで協力的かつ創造的な環境で生命科学の基礎的な疑問を研究しています。 ソークの科学者は、発見と次世代の研究者の指導の両方に重点を置き、神経科学、遺伝学、細胞生物学、植物生物学、および関連分野を研究することで、がん、老化、アルツハイマー病、糖尿病、感染症の理解に画期的な貢献をしています。

教員の功績は、ノーベル賞や全米科学アカデミーの会員など、数多くの栄誉によって認められています。 ポリオワクチンの先駆者であるジョナス・ソーク医学博士によって 1960 年に設立されたこの研究所は、独立した非営利団体であり、建築上のランドマークでもあります。