2008 年 9 月 2 日
カリフォルニア州ラホーヤ – 体重と生殖能力が相互に関連していることは長い間知られていました。たとえば、痩せすぎる女性は妊娠しにくい可能性があります。 現在、両方を制御するマスタースイッチがマウスの脳で発見されており、ソーク生物学研究所の研究者らは、それが人間でも同じように機能する可能性があると述べている。
研究結果は、31月XNUMX日付けのオンライン版で印刷に先駆けて掲載された。 自然医学らは、TORC1として知られるこのマスタースイッチを生成する遺伝子の変異が、肥満や不妊症の遺伝的要素に寄与している可能性があり、新規薬剤で制御される可能性があることを示唆している。
「この遺伝子は、体脂肪と脳の間を流れる信号のデイジーチェーンにとって極めて重要です」と博士は言う。 マーク・モンミニー、クレイトン財団ペプチド生物学研究所の教授であり、研究を主導した博士。 「それは、私たち人間がどれだけ食べるか、そして子孫を残すかどうかに極めて重要な役割を果たしている可能性があります。」
モンミニー博士によると、レプチンは食欲のスター調節因子としてよく知られているレプチンと同じくらい重要で、レプチンはTORC1をオンにし、摂食と生殖能力の制御に役立つことが知られている多くの遺伝子を活性化するからだという。
この研究の筆頭著者であるジュディス・アルタレホス博士は、人間のエネルギーバランスと、どのような異常が肥満、糖尿病、その他のメタボリックシンドロームを促進するのかを理解しようと努めてきました。 この研究で彼女は、体脂肪から脳に伝わり、体にどれだけ栄養が行き届いているかを脳に伝える信号を調べた。 その機能を果たす主なホルモンはレプチンで、レプチンは血流を通って脳の視床下部（食欲中枢）に伝わり、脳が体の栄養状態を認識し続けます。
「レプチンは脳に、今は良い時期であり、体は満腹であり、現時点ではこれ以上食べる必要はないことを伝えます」とモンミニー氏は言う。 このホルモンは生殖にも役割を果たすことが知られていますが、この研究が行われるまで、そのホルモンが何であるのか誰も理解していませんでした。 (非常に痩せている女性には生理が来ないことがよくあります。)
「食欲と生殖を同時に制御することは、進化上の大きな利点となります」とモンミニー氏は言う。 「食物がなければ、脳は体が生殖すべきではないと信じ込んでしまいます。体脂肪がなければ、子宮内の赤ちゃんの成長が阻害される可能性があり、体のエネルギー貯蔵量を補充する食物がなければ、子孫に栄養を与えるものが何もないからです。」
「レプチンは、どれだけの食べ物を食べたかを脳に知らせるのに非常にうまく機能します。 99.9% の確率で、食物摂取とエネルギー使用のバランスがとれています」と彼は言います。 「問題は、どんなマシンも常に 100% 稼働するわけではなく、わずかな非効率性が余分な体重の増加につながる可能性があることです。」
肥満は、脳がレプチン信号を「聞こえなくなる」ことによって引き起こされるため、モンミニーの研究の目標の XNUMX つは、「脳の信号が確実に聞こえていることを確認する方法を試みる」ことです。 しかし、そのためには、彼と研究チームはまず満腹経路に関係するすべての信号を理解する必要があります。
長年の研究を通じて、彼らは他の遺伝子をオンまたはオフにするエネルギースイッチとして機能する遺伝子ファミリーを発見しました。 遺伝子の 2 つである TORC2 は、血糖値が低下したとき (通常は睡眠中) に肝臓でのグルコース生成をオンにする絶食スイッチのように機能します。 日中は通常、インスリンというホルモンがTORCXNUMXを停止させ、血糖値が上がりすぎないようにします。 ただし、経路上に問題があると糖尿病を引き起こす可能性があります。
この研究で、Altarejos 氏は TORC1 の機能を調べました。TORC2 や TORC3 とは異なり、TORC1 が脳内で生成されることはわかっていましたが、その機能が何であるかはわかりませんでした。 これを行うために、彼女は TORCXNUMX 遺伝子のコピーの XNUMX つまたは両方を欠いたマウスを作成しました。このような「ノックアウト」マウスは初めて開発されました。
TORC1を持たずに生まれたマウスは出生時は元気そうに見えたが、約XNUMX週目から体重が増え始め、成人期には脂肪脂肪が通常のマウスのXNUMX～XNUMX倍となる持続的な肥満となり、インスリン抵抗性も生じた。 「彼らのホルモンと血糖値は、これらの疾患を患う人間に見られるものと似ていました」とモンミニー氏は言う。
彼らはまた、驚いたことに、雌雄のマウスには不妊があることも発見した。 たとえば、メスのマウスの子宮と卵巣は解剖学的に機能不全でした。 「私たちは不妊症を研究しているわけではありませんが、XNUMXつとXNUMXつを一緒に考えています」と彼は言います。 「私たちは、レプチンが体重の調節に重要なホルモンであり、生殖の調節にも非常に重要であることを知っていました。」
アルタレホスは、神経細胞内に存在するTORC1が、同じ細胞の外側にある受容体に結合するレプチンからのシグナルに応答することを発見した。 TORC1 はその後、一連の遺伝子をオンにし、そのうちの 1 つはよく知られています。 XNUMX つは、食欲を抑制することが知られている CART (コカインおよびアンフェタミン制御転写) 遺伝子です。 もう XNUMX つの KISSXNUMX (ペンシルベニア州立ハーシー医療センターの発見者によって命名) は複製に必要です。 遺伝子の突然変異は人間の不妊症を引き起こします。
したがって、レプチンが脳細胞上の受容体と結合すると、TORC1がオンになり、これによりCARTが活性化されて食欲が抑制されます。これは、これ以上の食物は必要ないためであり、この十分な栄養を与えられた体で再生を開始できるシグナル伝達であるKISS1が開始されます。 逆に、レプチンが脳受容体を活性化していない場合、TORC1 はオフになり、CART や KISS1 もオフになります。
彼らはまた、マウスがTORC1遺伝子を1つだけ（通常はXNUMXつではなく、両親からXNUMXつずつ）受け継いだ場合、生殖能力は回復するが、マウスの体重は通常のマウスよりも増加することも発見した。 「これは、TORCスイッチの用量の半分が脳内のレプチンシグナル伝達に問題を引き起こすのに十分であることを示唆しており、ヒトにおけるTORCXNUMXの微妙な変異が、体重増加の遺伝性危険因子の原因である可能性があるかもしれない」とモンミニー教授は言う。
変異した非効率的なTORC遺伝子を微調整することは、薬物療法によって可能になるかもしれない、と彼は付け加えた。 「TORC1は、キナーゼと呼ばれるリン酸処理酵素によって制御されており、キナーゼは多くの場合、非常に優れた薬物標的になります」とモンミニー氏は言う。
この研究に貢献した著者には、博士研究員のジュディス Y. アルタレホス博士、ナオミ ゲーベル博士、井上博博士（いずれもモンミニー研究室所属）、マイケル コンクライト博士が含まれます。フロリダ州ジュピターのスクリップス研究所、博士研究員 Xianjin Xie 博士、マサチューセッツ州ダンバースの Cell Signaling Technology、博士研究員 Carlos M. Arias 博士、教授 ポール・E・ソーチェンコ、博士号を取得し、ソーク研究所の神経構造と機能の研究室で取得しました。
カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。
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