ソークチームがマウス脳の完全なエピゲノム細胞アトラスを初めて組み立てる

2023 年 12 月 13 日

ソークチームがマウス脳の完全なエピゲノム細胞アトラスを初めて組み立てる

ソークの研究者らは、マウスの脳内の細胞の行動を調整する遺伝子構造のすべての化学変化をカタログ化し、マウスの脳内のニューロンの多様性と接続に関するこれまでで最も詳細なアトラスを作成している。

2023 年 12 月 13 日

ラホヤ--ソーク研究所の研究者らは、脳に関する科学者の理解を革新する世界的取り組みの一環として、マウスの2万個以上の脳細胞を分析し、これまでで最も完全なマウスの脳の地図帳を作成した。 彼らの作品は、13 年 2023 月 XNUMX 日発行の特別号に掲載されました。 自然では、脳内に存在する何千もの細胞タイプについて詳しく説明するだけでなく、それらの細胞がどのように接続するか、各細胞で活動する遺伝子や調節プログラムについても詳しく説明します。

この取り組みは国立衛生研究所によって調整されました。 Innovative Neurotechnologies® イニシアチブを通じた脳研究、または ブレインイニシアチブ®、最終的には哺乳類の脳の新しいダイナミックな画像を作成することを目的としています。

「この研究により、どのような細胞がマウスの脳を構成しているかについて多くの情報が得られただけでなく、それらの細胞内で遺伝子がどのように制御され、それが細胞の機能をどのように駆動するかについても多くの情報が得られました」と、国際評議会議長のソーク教授は述べています。遺伝学、ハワード・ヒューズ医学研究所研究員 ジョゼフ・エッカー、新しい論文のうち XNUMX つに寄稿しました。 「このエピゲノムに基づいた細胞アトラスを利用して、人間の病気を引き起こすことが知られている遺伝的変異を調べ始めると、どの細胞タイプがその病気で最も脆弱である可能性があるかについて新たな洞察が得られます。」

NIH BRAIN イニシアチブは 2014 年に発足し、革新的な技術を開発し脳科学に応用するために研究者に 3 億ドル以上の資金を提供してきました。

2021 年、ソークのチームを含む BRAIN イニシアチブの支援を受けた研究者らが、 マウス脳アトラスの初稿、ニューロンを特徴づけるための新しいツールを開拓し、それらのツールをマウスの脳の小さな部分に適用しました。 今年の初めに、同じテクニックの多くが次の目的で使用されました。 人間の脳の初期のアトラスを組み立てる。 最新の研究では、研究者らは研究対象となる細胞の数とマウス脳のどの領域を拡大するか、またここ数年で登場したばかりの新しい単一細胞技術を使用した。

「これは脳全体です。これまでに行われたことはありません」と教授は言います。 エドワード・キャロウェイ、新しい論文のうち XNUMX つの上級著者。 「脳全体を観察することで得られるアイデアや原則は、一度に一部分を観察するだけでは分からないものがあります。」

マウスの脳を研究している他の研究者を支援するために、新しいデータはオンライン プラットフォームを通じて公開されており、データベースを通じて検索できるだけでなく、人工知能ツール ChatGPT を使用してクエリすることもできます。

「モデル生物としてマウスを使用する人々の信じられないほど大きなコミュニティがあり、これによりマウスの脳に関する研究に使用できる非常に強力な新しいツールが得られます。」と付け加えました。 マルガリータ・ベーレンス、XNUMXつの新しい論文すべてに関与したソーク研究教授。

Nature の特別号には、NIH BRAIN Initiative の記事が合計 10 件掲載されており、そのうち XNUMX 件はマウスの脳の細胞とその接続について説明したソーク研究者による共著です。 これら XNUMX つの論文のハイライトは次のとおりです。

単細胞 DNA メチル化アトラス

マウスの脳内のすべての細胞の種類を決定するために、ソークの研究者らは、一度に 2019 つの脳細胞を個別に分析する最先端の技術を採用しました。 これらの単一細胞法では、細胞内の DNA の三次元構造と、DNA に結合したメチル化学基のパターン、つまり遺伝子が細胞によって制御される XNUMX つの異なる方法の両方を研究しました。 XNUMX年、エッカーの研究グループ これら XNUMX つの測定を同時に行う先駆的なアプローチこれにより、研究者は、さまざまな種類の細胞でどの遺伝的プログラムが活性化されているかだけでなく、これらのプログラムがどのようにオンまたはオフになっているかを解明することができます。

研究チームは、異なる細胞型で異なる方法で活性化される遺伝子の例を発見した。たとえば、XNUMXつの異なるスイッチで照明をオンまたはオフにできるなどだ。 これらの重複する分子回路を理解することで、研究者は脳疾患に介入する新しい方法を開発することが容易になります。

「これらの細胞種において重要な調節要素をすべて理解できれば、細胞の発生軌跡も理解し始めることができます。これは自閉症や統合失調症などの神経発達障害を理解する上で重要になります」と博士研究員のHanqing Liu氏は言う。エッカーの研究室に所属しており、この論文の筆頭著者です。

研究者らはまた、脳のどの領域にどの細胞型が存在するかについても新たな発見をした。 さらに、これらの細胞型をカタログ化したところ、脳幹と中脳には、はるかに大きな脳皮質よりもはるかに多くの細胞型があることもわかりました。これは、脳のこれらの小さな部分が、より多くの機能を果たすために進化した可能性があることを示唆しています。

この論文の他の著者には、Qiurui Zeng、Jingtian Zhou、Anna Bartlett、Bang-An Wang、Peter Berube、Wei Tian、Mia Kenworthy、Jordan Altshul、Joseph Nery、Huaming Chen、Rosa Castanon、Jacinta Lucero、Julia Osteen、Antonio Pinto が含まれます。ドゥアルテ、ジャスパー・リー、ジョン・リンク、シルビア・チョー、ノラ・エマーソン、マイケル・ナン、キャロリン・オコナー、ソークのジェシー・ディクソン。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のヤン・エリック・リー氏、ソンペン・ズー氏、ビン・レン氏。 カリフォルニア大学バークレー校の Zhanghao Wu 氏と Ion Stoica 氏。 アレン研究所のZizhen Yao、Kimberly Smith、Bosiljka Tasic、Hongkui Zeng。 そしてカリフォルニア大学ロサンゼルス校のChongyuan Luo氏。

単一細胞クロマチンマップ

DNA の構造と、どの遺伝物質が細胞によって活発に使用されているかを間接的に判断するもう 2.3 つの方法は、どの DNA がそれに結合できる他の分子に物理的にアクセスできるかをテストすることです。 クロマチンアクセシビリティと呼ばれるこのアプローチを使用して、カリフォルニア大学サンディエゴ校のビング・レン率いる研究者（ソークのエッカー氏とベーレンス氏を含む）は、117匹のマウスから採取したXNUMX万個の個々の脳細胞のDNA構造をマッピングした。

次に、研究グループは人工知能を使用して、クロマチンのアクセス可能性のパターンに基づいて、DNA のどの部分が細胞の状態の包括的な制御因子として機能しているかを予測しました。 彼らが特定した調節要素の多くは、ヒトの脳疾患にすでに関与していると考えられている一連の DNA に含まれていました。 どの細胞型がどの調節要素を使用しているのかについての新たな知識は、どの細胞がどの疾患に関与しているのかを突き止めるのに役立ちます。

この論文の他の著者には、共同筆頭著者であるカリフォルニア大学サンディエゴ校の Songpeng Zu、Yang Eric Li、Kangli Wang が含まれます。 イーサン・アルマンド、サイナス・マムデ、マリア・ルイサ・アマラル、ユエライ・ワン、アンドレ・チュー、ヤン・シー、マイケル・ミラー、ジエ・シュー、チャオニン・ワン、カイ・チャン、ボージン・ジア、シャオメン・ホウ、リン・リン、チェン・ヤン、ソヨン・リー、ビン・リー、サマンサカリフォルニア大学サンディエゴ校のKuan、Zihan Wang、Jingbo Shang、Allen Wang、Sebastian Preissl、Hanqing Liu、Jingtian Zhou、Antonio Pinto-Duarte、Jacinta Lucero、Julia Osteen、およびMichael Nunn（ソーク校）。 アレン研究所の Kimberly Smith、Bosiljka Tasic、Zizhen Yao、Hongkui Zeng 氏。

ニューロンの投影と接続

ベーレンス、キャロウェイ、エッカーの共著による別の論文では、研究者らはマウスの脳全体のニューロン間の接続をマッピングした。 次に、これらのマップが細胞内のメチル化のパターンとどのように比較されるかを分析しました。 これにより、どの遺伝子がニューロンを脳のどの領域に誘導するかを発見できるようになりました。

「私たちは、DNAメチル化パターンに基づいて細胞がどこに投影するかを決定する特定の法則を発見しました」と、エッカー研究室の博士研究員で論文の共同筆頭著者であるジンティアン・ジョウ氏は言う。

ニューロン間の接続はニューロンの機能にとって重要であり、この新しい一連の規則は、研究者が病気で何が起こるかを研究するのに役立つ可能性があります。

この論文の他の著者には、共同筆頭著者であるソークの Zhuzhu Zhang が含まれます。 メイ・ウー、ハンチン・リウ、ヤン・パン、アンナ・バートレット、ウービン・ディン、アンジェリン・リブキン、ウィル・ラゴス、エローラ・ウィリアムズ、チェン・タ・リー、ポーラ・アサクラ・宮崎、アンドリュー・アルドリッジ、キウルイ・ゼン、J・L・アンジェロ・サリダ、ナオミ・クラフィー、ミシェル・リーム、コナーフィッツパトリック、ララ・ボッジマン、ジョーダン・アルトシュル、ミア・ケンワージー、シンシア・ヴァラドン、ジョセフ・ネリー、ローザ・カスタノン、ニーラクシ・パトネ、ミン・ヴー、モハメド・ラシッド、マシュー・ジェイコブス、トニー・イトウ、ジュリア・オスティーン、ノーラ・エマーソン、ジャスパー・リー、シルビア・チョー、ジョン・リンク、シャン・シュアン・ファン、アントニオ・ピント・ドゥアルテ、バーサ・ドミンゲス、ジャレッド・スミス、キャロリン・オコナー、ソークのクオフェン・リー。 中国の南昌大学のZhihao Peng氏。 アレン研究所のZizhen Yao、Kimberly Smith、Bosiljka Tasic、Hongkui Zeng。 中国の河南大学のShengbo Chen氏。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のエラン・ムカメル氏。 中国の華東師範大学とニューヨーク大学上海校のシン・ジン氏。

マウス、サル、ヒトの運動野の比較

運動皮質は、自発的な身体運動の計画と実行に関与する哺乳類の脳の部分です。 ベーレンス、エッカー、レン率いる研究者らは、ヒト、マウス、およびヒト以外の霊長類の運動皮質の200,000万個以上の細胞のメチル化パターンとDNA構造を研究し、人類の進化を通じて運動皮質細胞がどのように変化してきたかをより深く理解した。

彼らは、特定の調節タンパク質がどのように進化したか、そして、遺伝子の発現パターンがどのように進化したかの間の相関関係を特定することができました。 彼らはまた、ヒトに特有の調節要素のほぼ 80% が転移因子 (ゲノム内で位置を容易に変えることができる DNA の小さな可動部分) であることも発見しました。

この論文の他の著者には、共同筆頭著者であるカリフォルニア大学サンディエゴ校の Nathan Zemke 氏と Ethan Armand 氏が含まれます。 Wenliang Wang、Jingtian Zhou、Hanqing Liu、Wei Tian、Joseph Nery、Rosa Castanon、Anna Bartlett、Julia Osteen、Jonathan Rink、および Edward Callaway (ソーク)。 カリフォルニア大学サンディエゴ校の Seoyeon Lee、Yang Eric Li、Lei Chang、Keyi Dong、Hannah Indralingam、Yang Xie、Michael Miller。 ミズーリ州ワシントン大学の Daofeng Li、Xiaoyu Zhuo、Vincent Xu、Ting Wang。 プリンストン大学およびハーバード大学医学部のフェナ・クリーネン。 ブロード研究所およびMITのQiangge Zhang氏とGuoping Feng氏。 ハーバード大学医学部およびブロード研究所のスティーブン・マッキャロル氏。 アレン研究所およびシアトルのワシントン大学のナズ・タキン氏、ジョナサン・ティン氏、エド・レイン氏。

製品概要

「一般的に、このパッケージ全体は他の人々の将来の研究の青写真として役立つと思います」と、ソーク大学の分子神経生物学のヴィンセント・J・コーツ教授でもあるキャラウェイ氏は言う。 「特定の細胞タイプを研究している人は、私たちのデータを見て、それらの細胞がどのように接続され、どのように制御されているかをすべて確認できるようになりました。 これは、人々が自分自身で質問できるリソースです。」

この研究は、国立衛生研究所 BRAIN イニシアチブ (U19MH11483、U19MH114831-04s1、5U01MH121282、UM1HG011585、U19MH114830) によって支援されました。

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Nature パッケージ内の 10 件の論文すべてにアクセスしてください こちら.

雑誌のタイトル: 自然
論文タイトル： 成体マウス脳の単細胞 DNA メチロームと 3D マルチオーム アトラス
著者： Hanqing Liu、Qiurui Zeng、Jingtian Zhou、Anna Bartlett、Bang-An Wang、Peter Berube、Wei Tian、Mia Kenworthy、Jordan Altshul、Joseph R. Nery、Huaming Chen、Rosa G. Castanon、Songpeng Zu、Yang Eric Li、Jacintaルセロ、ジュリア・K・オスティーン、アントニオ・ピント＝ドゥアルテ、ジャスパー・リー、ジョン・リンク、シルビア・チョー、ノラ・エマーソン、マイケル・ナン、キャロリン・オコナー、ジャンハオ・ウー、イオン・ストイカ、ヤオ・ジジェン、キンバリー・A・スミス、ボシリカ・タシック、チョンユアンルオ、ジェシー・R・ディクソン、ホンクイ・ゼン、ビン・レン、M. マルガリータ・ベーレンス、ジョゼフ・R・エッカー
DOI： 10.1038/s41586-019-0000-0

雑誌のタイトル: 自然
論文タイトル： 成体マウスの脳におけるクロマチンへのアクセス性の単一細胞分析
著者： Songpeng Zu、Yang Eric Li、Kangli Wang、Ethan Armand、Sainath Mamde、Maria Luisa Amaral、Yuelai Wang、Andre Chu、Yang Xie、Michael Miller、Jie Xu、Zhaoning Wang、Kai Zhang、Bojing Jia、Xiaomeng Hou、Lin Lin、 Qian Yang、Seoyeon Lee、Bin Li、Samantha Kuan、Hanqing Liu、Jingtian Zhou、Antonio Pinto-Duarte、Jacinta Lucero、Julia Osteen、Michael Nunn、Kimberly A. Smith、Bosiljka Tasic、Zizhen Yao、Hongkui Zeng、Zihan Wang、Jingboシャン、M. マルガリータ ベーレンス、ジョゼフ R. エッカー、アレン ワン、セバスティアン プレイスル、ビング レン
DOI： 10.1038/s41586-023-06824-9

雑誌のタイトル: 自然
論文タイトル： 神経エピゲノミクスと長距離投影の間の脳全体の対応
著者： Jingtian Zhang、Zhuzhu Zhang、May Wu、Hanqing Liu、Yan Pang、Anna Bartlett、Zhihao Peng、Wubin Ding、Angeline Rivkin、Will N. Lagos、Elora Williams、Cheng-Ta Lee、ポーラ・アサクラ・ミヤザキ、アンドリュー・オルドリッジ、Qiurui Zeng、 JL アンジェロ サリンダ、ナオミ クラフィー、ミシェル リーム、コナー フィッツパトリック、ララ ボッゲマン、ヤオ ジジェン、キンバリー A. スミス、ボシリカ タシック、ジョーダン アルトシュール、ミア A. ケンワーシー、シンシア ヴァラドン、ジョセフ R. ネリー、ローザ G. カスタノン、ニーラクシ S . パトネ、ミン・ヴー、モハマド・ラシッド、マシュー・ジェイコブス、トニー・イトウ、ジュリア・オスティーン、ノラ・エマーソン、ジャスパー・リー、シルビア・チョー、ジョン・リンク、シャン＝シュアン・ファン、アントニオ・ピント＝ドゥアルテ、バーサ・ドミンゲス、ジャレッド・B・スミス、キャロリン・Oコナー、ホンクイ・ゼン、シェンボ・チェン、クオフェン・リー、エラン・A・ムカメル、シン・ジン、M・マルガリータ・ベーレンス、ジョセフ・R・エッカー、エドワード・M・キャロウェイ
DOI： 10.1038/s41586-019-0000-0

雑誌のタイトル: 自然
論文タイトル： 哺乳類新皮質の保存された多様な遺伝子制御プログラム
著者： ネイサン・R・ゼムケ、イーサン・J・アーマンド、ウェンリアン・ワン、ソヨン・リー、ジンティアン・ジョウ、ヤン・エリック・リー、ハンチン・リウ、ウェイ・ティアン、ジョセフ・R・ネリー、ローザ・G・カスタノン、アンナ・バートレット、ジュリア・K・オスティーン、ダオフェン・リー、 Xiaoyu Zhuo、Vincent Xu、Lei Chang、Keyi Dong、Hannah Indralingam、Jonathan A. Rink、Yang Xie、Michael Miller、Fenna M. Krienen、Qiangge Zhang、Naz Taskin、Jonathan Ting、Guoping Feng、Steven A. McCarroll、Edward M . Callaway、Ting Wang、Ed S. Lein、M. Margarita Behrens、Joseph R. Ecker、Bing Ren
DOI： 10.1038/s41586-023-06819-6