2007 年 4 月 30 日
カリフォルニア州ラホーヤ – ソーク生物学研究所の科学者たちは、筋肉が弱い遺伝子操作されたマウスにおいて、健康な筋肉を維持する細胞の能力を高め、正常な筋肉機能を回復させる酵素を特定した。 この研究はオンラインで公開され、 自然医学は、運動誘発性のホルモンやその他のシグナルによって引き起こされる一連のイベントにおいてこの酵素が果たす役割を初めて調査した。
この特定の経路では、運動に応じて分子スイッチが一連の筋肉特異的遺伝子をオンにし、通常これらの遺伝子をオフにしておくブレーキを解除します。 この経路が細胞反応にどのような影響を与えるかを知ることは、筋肉や他の種類の細胞に影響を与える疾患における細胞の健康を改善するための手がかりを提供する可能性があります。
「筋肉に加えて、この調節回路は脳と心臓の組織にも存在し、そこでも細胞の生存を制御しているようです」と同氏は述べた。 マーク・モンミニー、MD、Ph.D.、ソーク研究所のクレイトン財団ペプチド生物学研究所の教授であり、この研究の上級著者。 「したがって、筋肉細胞におけるこの酵素の役割を理解することで、いつか筋ジストロフィー、神経変性疾患、うっ血性心不全など、細胞の生存に影響を与える多くの病気の根底にあるメカニズムが解明されるかもしれないと私たちは信じています。」
博士研究員のレベッカ・ベルドー博士が率いるモンミニーのチームは、cAMP 応答性要素結合タンパク質 (CREB) と呼ばれる分子スイッチに欠陥を持つように操作されたマウスが猫背になっているのを観察したとき、初めてこの酵素に興味を持ちました。筋肉の消耗、および不健康な筋肉のその他の兆候。 CREB は、肝臓や膵臓などの代謝組織におけるグルコース制御における役割について長い間研究されてきましたが、筋肉組織におけるその機能は不明でした。 その後、研究者らは、筋細胞内で CREB 活性が欠如しているマウスには、ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) と呼ばれる遺伝的ブレーキも固定されていることに気づきました。 リン酸化として知られる化学修飾プロセスによるブレーキを緩めなければ、筋肉特異的遺伝子は活性化できず、マウスは適切な筋肉機能を欠く。
CREBがHDACを調節するためにどのように作用するかを調べるために、BerdeauxらはHDACタンパク質のリン酸化部位を探した。 彼らは、CREB スイッチによってオンとオフが切り替えられる多くのタンパク質のうちの 1 つ、塩誘導性キナーゼ 1 (SIKXNUMX) と呼ばれるあまり知られていない酵素が、HDAC を特異的に認識してリン酸化することを発見しました。
次に、SIK1が筋細胞のHDACブレーキを制御する酵素である可能性を探るため、研究者らは、遺伝子発現を抑制する技術を使用して、実験室で増殖させた筋細胞のSIK1活性を低下させた。 SIK1 活性が低下すると、リン酸化 HDAC も低下します。 非リン酸化 HDAC ブレーキがしっかりと機能するようになったことで、筋肉特異的な標的遺伝子の発現も減少しました。 逆に、研究者らが薬剤でSIK1レベルを上昇させたり、HDAC活性を阻害したりすると、CREBを欠くように遺伝子操作され、その結果筋力低下に悩まされていたマウスの筋細胞の健康が回復した。
「我々は、SIK1が遺伝子制御のXNUMXつの重要な機構であるCREBとHDACの間に全く予想外のつながりを提供していることを発見し、この経路が正常な筋肉機能の維持に主要な役割を果たしていることを示した」とBerdeaux氏は述べた。 「この経路が運動中などのさまざまな条件下で筋肉内でどのように機能するのか、また他の組織タイプや他の種で細胞の生存を維持するのにどのような役割を果たしているのかについては、まだ解明されていない。」
実際、マウスだけでなくすべての哺乳類が SIK1 を持っており、線虫やショウジョウバエでさえもこの酵素のバリエーションを使用しています。 そしてモンミニー氏は、「この同じ経路を種を越えて何度も適用することで、その重要性がさらに強調される」と付け加えた。
カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。
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