2016 年 1 月 14 日
ソークの科学者は、ミトコンドリアが損傷後にどのように回復するかを発見し、癌、糖尿病、脳疾患の手がかりを提供する
ソークの科学者は、ミトコンドリアが損傷後にどのように回復するかを発見し、癌、糖尿病、脳疾患の手がかりを提供する
ラホヤ—私たちの細胞内の発電機であるミトコンドリアは生命にとって不可欠です。 毒物、環境ストレス、遺伝子変異などの攻撃にさらされると、細胞はこれらの発電所を引き裂き、損傷した部分を剥ぎ取り、使用可能なミトコンドリアに再組み立てします。
現在、ソーク研究所の科学者たちは、細胞が脅威に対するこの重要な反応を引き起こす予期せぬ方法を発見し、以下のような疾患についての洞察を提供しています。 ミトコンドリア病, 癌、糖尿病および神経変性疾患、特にミトコンドリアの機能不全に関連するパーキンソン病。 この作品は 15 年 2016 月 XNUMX 日に掲載されます。 科学.
クレジット:Salk Institute
「外部の略奪者が細胞の発電所であるミトコンドリアに侵入すると、それに応じて発電所は小さな破片に砕け散ります」と博士は言う。 ルーベン・ショー、分子細胞生物学研究所の上級著者およびソーク教授。
平均的な人間の細胞では、100 ~ 500 個のミトコンドリアが ATP 分子の形でエネルギーを大量生産し、ATP 分子が電池のように機能して細胞の他の部分に電力を供給します。 常に XNUMX つまたは XNUMX つのミトコンドリアが断片化 (分裂) または再形成 (融合) され、損傷した部分が循環します。 しかし、シアン化物やヒ素などの毒やその他の危険がミトコンドリアを脅かすと、大量の断片化が起こります。
ミトコンドリアに影響を与える薬剤で治療すると、ミトコンドリアがこの断片化を起こすことは研究者らは長年知っていたが、ミトコンドリアの損傷がどのように感知され、それがどのようにして急速な核分裂反応を引き起こすのかについての生化学的詳細はこれまで明らかではなかった。
新しい研究で、ソーク研究チームは、細胞がミトコンドリア損傷にさらされると、細胞の中心燃料ゲージである酵素AMPKがミトコンドリアに緊急警報を送り、多くの小さなミトコンドリア断片に分解するよう指示することを発見した。 興味深いことに、AMPK は、運動や食事制限だけでなく、広く使用されている糖尿病治療薬のメトホルミンによっても活性化されます。 新しい発見は、これらの治療法による利点の一部は、ミトコンドリアの健康を促進する効果に起因する可能性があることを示唆しています。
クレジット:Salk Institute
ショーらのグループによる以前の研究では、損傷したミトコンドリア片のリサイクルを助け、新しいミトコンドリアを作るよう細胞にシグナルを送るAMPKの役割が明らかになっている。 しかし、ミトコンドリアの断片化を急速に引き起こすというこの新しい役割は、「AMPKがまさにミトコンドリアの健康と長期的な幸福の中心に位置する」とウィリアム・R・ブロディ委員長の保持者でもあるショーは言う。
最初の数分間に何が起こっているのかを正確に明らかにするために、研究チームは遺伝子編集技術 CRISPR を使用して細胞内の AMPK を削除し、毒やその他の脅威がミトコンドリアに導入された場合でも、AMPK がなければミトコンドリアが断片化しないことを示しました。 これは、AMPK が何らかの形でミトコンドリアに直接作用して断片化を誘導することを示しています。
次に研究グループは、ミトコンドリアに攻撃を送らずにAMPKを化学的にオンにする方法を検討した。 驚いたことに、損傷がなくても、AMPK を活性化するだけでミトコンドリアが断片化するのに十分であることがわかりました。
「結果がこれほど白黒はっきりしたとは信じられませんでした。 AMPK を単独でオンにするだけで、ミトコンドリア毒と同じくらい多くの断片化が起こります」と Shaw 氏は言います。
研究チームは、その理由を発見しました。セルの発電所が停止すると、セルの周囲に浮遊するエネルギー量 (ATP) が減少します。 わずか数分後、AMPK は細胞内のこのエネルギー低下を検出し、ミトコンドリアに急いで向かいます。 火災警報器を引く警備員のように、AMPK はミトコンドリアの外膜にある受容体を活性化して、ミトコンドリアの断片化を知らせます。
さらに掘り下げると、研究者らは、AMPKが実際にミトコンドリア分裂因子(MFF)と呼ばれるミトコンドリア受容体の1つの領域に作用して、プロセスを開始することを発見した。 MFF は、ミトコンドリアに結合してビーズの縄のようにミトコンドリアを包み込み、ミトコンドリアをねじったり、バラバラにしたりするタンパク質 DrpXNUMX を呼び出します。
「MFFがより多くのDrp1をミトコンドリアに呼び寄せるには、AMPKによるMFFの修飾が必要であることがわかりました」と、論文の筆頭著者の1人でソーク研究員のエリン・クアン・トヤマ氏は言う。 「AMPKがアラームを送信しないと、MFFはDrpXNUMXを呼び出すことができず、損傷後にミトコンドリアが新たに断片化することはありません。」
論文のもう一人の筆頭著者でソーク研究員のセバスティアン・ヘルジグ氏によると、研究チームは将来、このシグナル伝達経路が特定の細胞型にどのような影響を与えるかに取り組むことに興味があるという。 「私たちは、ミトコンドリアとAMPKの間のコミュニケーションの欠陥がさまざまな組織、特に脳、筋肉、心臓などの健康なミトコンドリアに大きく依存している組織にどのような影響を与えるかを知りたいと考えています」とHerzig氏は言う。
クレジット:Salk Institute
遠山氏は次のように付け加えた。「一方で、AMPK は 2 型糖尿病、免疫疾患、がんに重要であることが知られています。 一方で、ミトコンドリアの機能不全は、代謝性疾患や神経変性疾患との関連性が高まっています。 私たちは、病気に大きな影響を与えるこれら XNUMX つのことを結びつけるための最初の一歩を踏み出しています。」
この研究の他の著者は、ソーク研究所のクリスティーナ・ヘルバーグとネイサン・P・ヤングでした。 ジュリアン・クールシェ、トミー・L・ルイス・ジュニア、フランク・ポルー コロンビア大学; そして、オリバー・C・ロソン、シューチェン・チェン、デビッド・C・チャン カリフォルニア工科大学.
この作業は部分的に次の資金提供を受けました。 ハワードヒューズメディカルインスティチュート, NIHの と レオナM.とハリーB.ヘルムズリー慈善信託.
ジャーナル
科学
作者
エリン・クアン・トヤマ、セバスチャン・ヘルツィッグ、ジュリアン・クールシェ、トミー・L・ルイス・ジュニア、オリバー・C・ロソン、クリスティーナ・ヘルバーグ、ネイサン・P・ヤング、シューチェン・チェン、フランク・ポルー、デヴィッド・C・チャン、ルーベン・J・ショー
通信局
電話:(858)453-4100
press@salk.edu
生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。