インスリンTORCが血糖値をどのように制御するか: 光るマウスが道を照らす

2007 年 9 月 5 日

インスリンTORCが血糖値をどのように制御するか: 光るマウスが道を照らす

2007 年 9 月 5 日

カリフォルニア州ラホーヤ – 肝臓が白熱電球に変わった遺伝子組み換えマウスの助けを借りて、ソーク生物学研究所の研究者らは、潜行的で増大しつつある健康上の懸念である II 型糖尿病の根底にある解明を明らかにした。

5月XNUMX日の先行オンライン版に掲載された研究では、 自然研究者らは、TORC2と呼ばれるタンパク質が、摂食、インスリン、肝臓での血糖生成の上昇を結び付ける重要な生化学的制御点として機能すると報告している。 この研究結果は、TORC2 と SIK2 と呼ばれる酵素が II 型糖尿病治療の潜在的な薬剤標的であることを強調しています。

推定21万人のアメリカ人が「成人発症」つまりII型糖尿病を患っており、さらに54万人が絶食後も血糖値が異常に高い状態が続く前糖尿病と呼ばれる状態にある。 アメリカ疾病予防管理センターによると、2000 年に生まれたアメリカ人の XNUMX 人に XNUMX 人が、失明、腎不全、心臓病、その他の重篤な衰弱を引き起こす可能性がある不治の病である糖尿病を発症する予定です。

問題は糖新生、つまり肝臓で血糖が生成される過程で始まると説明されています。 マーク・モンミニー、クレイトン財団ペプチド生物学研究所の教授であり、研究を主導した博士。 絶食中は、糖新生によりグルコースの産生が増加し、血糖値が維持されます。 食後は、通常、インスリンというホルモンが糖新生を抑制し、血糖値が上がりすぎないようにします。 「しかし、インスリン抵抗性のある人では、糖新生が必要でないときにも継続するため、血糖値が上昇し、II型糖尿病を発症するリスクが高まります」とモンミニー教授は言う。

2年前、モンミニーは代謝スイッチ、つまり体内のさまざまな遺伝子ネットワークをオンまたはオフにすることによってさまざまな生理学的信号に応答するCREBと呼ばれるタンパク質を発見しました。 たとえば、血糖の貯蔵量が少なくなる絶食期間中、CREBは肝臓での糖新生をオンにします。 最近、モンミニーのチームは、CREB ​​スイッチの XNUMX 番目に必須の構成要素である TORCXNUMX と呼ばれるタンパク質を特定しました。これは、CREB ​​に結合してスイッチの機能を可能にします。

研究者らはTORC2が絶食中の糖生成に不可欠であることを確立していたが、摂食中のこのタンパク質の役割を理解することに強い関心を持っていた。 その知識は、インスリン抵抗性の原因を解明する手がかりになるかもしれません。

摂食とインスリンがTORC2にどのような影響を与えるかを知るために、博士研究員のRenaud Dentin氏とYi Liu氏率いる研究者らは、ホタルの尾の輝きを生み出すルシフェラーゼ遺伝子を実験用マウスに挿入した。 彼らは、肝臓内でCREB/TORC2スイッチによってのみ遺伝子がオンになるように遺伝子を操作した。 遺伝子がオンになると、ルシフェラーゼ酵素によって肝臓が光りました。 高感度カメラを使用すると、生きているマウスの外側から光（CREB/TORC2 活性の直接的な測定値）を検出し、測定することができます。 研究者らは、生化学的および遺伝的手法を使用して、インスリンやTORC2などの経路内のさまざまな分子のレベルを変化させ、肝臓から放出される光の量に対するこれらの変化の影響を測定しました。

実験の結果、授乳中のインスリンの上昇によりCREB/TORC2スイッチがオフになることが明らかになった。 インスリンは最初にSIK2と呼ばれる肝酵素を活性化し、次にTORC2をリン酸基で化学的にタグ付けすることによってTORC2を不活性化した。 余分なリン酸基により、TORCXNUMX は遺伝子をオンにするために必要な細胞核から離れることになりました。 研究者らは、タンパク質が核を離れると、細胞のタンパク質分解機構またはプロテアソームによって破壊されることを発見した。

「摂食中にTORC2がリン酸化によって下方制御される必要があります。 そうしないと、糖新生プログラム全体が継続し、血糖値が上昇します」とモンミニー氏は言う。 TORC2とSIK2のこれらの重要な役割を理解することで、空腹時血糖値の上昇を食い止める薬剤標的としての可能性を指摘すると同氏は強調する。

しかし、光るマウスは、いつか、摂食、絶食、CREB/TORC2 スイッチの関係を明らかにする以上のことをするかもしれない。 「ルシフェラーゼマウスは肝臓のグルコース代謝を直接観察できるため、このイメージングアプローチは、II型糖尿病の治療薬候補を評価するのに役立つ可能性があります」とモンミニー氏は言う。

この研究にも貢献した研究者には、ソーク研究所クレイトン財団ペプチド生物学研究所のポスドク研究員スーザン・ヘドリック博士、トーマス・バルガス博士、大学院生ホセ・エレディア氏、スンホイ・クー博士も含まれる。モンミニー研究室の元博士研究員で現在は韓国の成均館大学医学部の博士研究員であるD.と、カリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所の教授ジョン・イェーツIII博士です。

カリフォルニア州ラホーヤにあるソーク生物学研究所は、生命科学における基礎的な発見、人間の健康の改善、次世代の研究者の育成に専念する独立非営利団体です。 ジョナス・ソーク医師は、1955 年にポリオ ワクチンによって難病のポリオをほぼ根絶しましたが、サンディエゴ市からの土地の贈与とマーチ オブ ダイムズの資金援助を受けて 1965 年に研究所を設立しました。