アミノ酸セリンの補給により糖尿病マウスの神経障害が軽減される

アミノ酸セリンの補給により糖尿病マウスの神経障害が軽減される

ソークの科学者は、糖尿病におけるセリン代謝の変化が末梢神経障害を引き起こすことを発見しました。この発見は、高リスクの人々を特定する新しい方法と潜在的な治療選択肢を提供する可能性があります。

ラホーヤ—1型または2型糖尿病患者の約半数が、主に手足の脱力感、しびれ、痛みなどの末梢神経障害を経験している。 この状態は、血液中を循環する高レベルの糖が末梢神経に損傷を与えると発生します。 今回、ソーク研究所の研究者らはマウスを使った研究で、糖尿病に関連した末梢神経障害に寄与する別の要因、すなわちアミノ酸代謝の変化を特定した。

研究チームは、XNUMXつの関連アミノ酸、セリンとグリシンのレベルが低い糖尿病マウスは末梢神経障害のリスクが高いことを発見した。 さらに、研究者らは、糖尿病マウスの食事にセリンを補うことで、神経障害の症状を軽減することができました。

この研究は、25 年 2023 月 XNUMX 日に出版されました。 自然、過小評価されがちな一部の「非必須」アミノ酸が神経系で重要な役割を果たしているという証拠が増えています。 この発見は、末梢神経障害のリスクが高い人々を特定する新しい方法と、潜在的な治療選択肢を提供する可能性があります。

「非必須アミノ酸のダイヤルアップとダイヤルダウンが代謝と糖尿病合併症にこれほど大きな影響を及ぼしたことには驚きました」と上級著者は語る クリスチャン・メタロ、ソーク分子細胞生物学研究所の教授。 「これは、私たちが定説として考えていることが、病気の状態など、さまざまな状況下で変化する可能性があることを示しています。」 メタロ氏は、彼の研究室の博士研究員である筆頭著者のミハル・ハンズリク氏とともに研究を主導した。

アミノ酸は、神経系に豊富に存在するタンパク質とスフィンゴ脂質と呼ばれる特殊な脂肪分子を構成する構成要素です。 アミノ酸セリンのレベルが低いと、体はスフィンゴ脂質に別のアミノ酸を取り込まざるを得なくなり、スフィンゴ脂質の構造が変化します。 これらの非定型スフィンゴ脂質は蓄積し、末梢神経損傷の一因となる可能性があります。 研究チームは糖尿病マウスでこの蓄積を観察したが、末梢感覚神経障害を特徴とする稀なヒトの遺伝性疾患でも同じアミノ酸スイッチとスフィンゴ脂質の変化が発生しており、この現象が多くの種で一貫していることを示している。

長期の慢性セリン欠乏が末梢神経障害を引き起こすかどうかを判断するために、メタロのチームはマウスに対照食またはセリンを含まない食を低脂肪食または高脂肪食と組み合わせて最長12か月間与えた。 研究者らは、低セリンと高脂肪食の組み合わせがマウスの末梢神経障害の発症を促進することを発見して驚いた。 対照的に、糖尿病マウスにセリンを補給すると、末梢神経障害の進行が遅くなり、マウスの健康状態も良くなりました。

研究者らはまた、スフィンゴ脂質が組み立てられる際にセリンを別のアミノ酸に切り替える酵素を阻害する化合物ミリオシンも試験した。 ミリオシン治療により、高脂肪、セリンを含まない食餌を与えられたマウスの末梢神経障害の症状が軽減されました。 これらの発見は、健康な末梢神経系の維持におけるアミノ酸代謝とスフィンゴ脂質生成の重要性を強調しています。

セリン欠乏は、さまざまな神経変性疾患とも関連しています。 たとえば、Metalloらは以前、視力喪失を引き起こす疾患である黄斑毛細血管拡張症2型の患者におけるセリン代謝とスフィンゴ脂質代謝の変化との関連性を発見した。 マウスでは、セリンの減少により、異常な網膜スフィンゴ脂質のレベルが増加し、視力が低下しました。 セリンは現在、黄斑毛細血管拡張症とアルツハイマー病の治療における安全性と有効性について臨床試験で試験されています。

末梢神経障害は通常、血糖値を下げるための食事の変更、鎮痛剤、理学療法、杖や車椅子などの移動補助具によって管理されます。 天然にセリンが豊富な食品には、大豆、ナッツ、卵、ひよこ豆、レンズ豆、肉、魚があり、セリンのサプリメントは安価で店頭で入手できます。

しかし研究者らは、糖尿病患者に神経障害を予防するためにセリンサプリメントを摂取するようアドバイスするのは時期尚早だと主張している。

「変化をもたらすには、おそらく多くの摂取が必要になるでしょう。そして誰もが追加のセリンを必要とするわけではありません」とメタロ氏は言う。 「人間のセリンの生理機能を理解し、サプリメント摂取の潜在的なマイナス面を調査するには、さらに時間が必要です。」

この目的を達成するために、Metallo と Handzlik は現在、糖尿病の診断に使用されるブドウ糖負荷試験と同様のセリン負荷試験を開発中です。

「私たちは、末梢神経障害のリスクが最も高い人を特定して、最も効果が得られる可能性のある人だけを治療できるようにしたいと考えています」とハンズリク氏は言う。

他の著者には、ソーク研究所およびカリフォルニア大学サンディエゴ校の Jivani M. Gengatharan、Grace H. McGregor、Courtney R. Green が含まれます。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のケイティ・E・フリッツィ、キャメロン・マルティーノ、ジブラン・ラーマン、アントニオ・ゴンザレス、アナ・M・モレノ、ルーシー・S・ガーンジー、プラシャント・マリ、ロブ・ナイト、ナイジェル・A・カルカット。 ソーク研究所のテリー・リン、パトリック・ツェン、サッチダナンダ・パンダ。 スクリップス・リサーチの井手口陽一郎氏。 ローウィ医学研究所のレジス・J・ファロン氏とマリン・L・ガントナー氏。 ユタ大学のアマンディーン・チャイス氏。 とアイルランドのダブリン大学ユニバーシティ・カレッジのマルティナ・ウォレス氏。

この研究は、国立衛生研究所 (助成金 R01CA234245、DK076169、R01AG065993、P30 DK120515)、カミーユおよびヘンリー ドレイファス教師奨学生賞、ローウィ医学研究所、および米国心臓協会 (助成金 18CDA34110292) から資金提供を受けました。

DOI： 10.1038/s41586-022-05637-6