Ученые нашли ключевой фактор для лечения смертельного рака мозга

Ученые нашли ключевой фактор для лечения смертельного рака мозга

Фактор распространения злокачественных опухолей также может быть ключом к лечению.

LA JOLLA — мультиформная глиобластома — особенно смертельная Онкология. Человек с диагнозом этого типа опухоли головного мозга обычно выживает в течение 15 месяцев при условии наилучшего ухода. Покойный сенатор Тед Кеннеди умер от этой болезни всего за год с небольшим.

Но ученые из Института Солка открыли ключ к тому, как эти опухолевые клетки так быстро размножаются, и способы превратить этот механизм роста опухоли в мишень для лечения рака.

«Это заболевание, при котором в течение многих лет практически не было улучшения результатов лечения», — сказал он. Индер Верма, профессор лаборатории генетики Института Солка и старший автор статьи, опубликованной 8 января 2016 г. в журнале Наука развивается. «Ясно, что даже если хирург удалит 99.99% опухоли мультиформной глиобластомы, то, что осталось, вернется и превратится в новую опухоль».

Чтобы изучить, как распространяется мультиформная глиобластома, команда Вермы сосредоточилась на факторе транскрипции, называемом ядерным фактором kB (или NF-kB). Фактор транскрипции — это белок, который связывается с ДНК и контролирует судьбу экспрессии генов для определенного набора генов. Несколько известных факторов могут вызывать активность NF-kB в клетке, включая ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, иммунные белки (цитокины) и повреждение ДНК.

В случае мультиформной глиобластомы Верма и его коллеги провели серию тестов, чтобы показать, как чрезмерная активность NF-kB подталкивала раковые клетки к пролиферации и как прекращение действия NF-kB замедляло рост рака и увеличивало выживаемость у мышей.

«Наши эксперименты подтвердили, что NF-kB необходим для размножения раковых клеток», — говорит Динора Фридманн-Морвински, первый автор статьи, а в настоящее время научный сотрудник отдела биохимии и молекулярной биологии Тель-Авивского университета в Израиле. «Но теперь мы, наконец, нашли способ улучшить состояние опухоли и увеличить продолжительность жизни».

Команда Вермы начала с мышиной модели мультиформной глиобластомы и использовала генетические инструменты, чтобы манипулировать клетками, чтобы отключить активность NF-kB двумя способами. Команда увеличила присутствие белка под названием IkBaM, который ингибирует активность NF-kB. Они также исключили фермент, повышающий активность NF-kB. При меньшей активности NF-kB рост опухоли замедлялся, и мыши жили значительно дольше, чем мыши, чья активность NF-kB оставалась неизменной. Но хотя эти генетические эксперименты продемонстрировали роль NF-kB в мультиформной глиобластоме, они не являются подходящим лечением для людей.

«Поэтому мы спросили, как мы можем манипулировать системой, используя фармакологию, а не генетику», — говорит Верма.

Ученые давно подозревали, что одной из причин, почему мультиформная глиобластома так быстро возвращается после операции, является так называемое микроокружение опухоли. Другими словами, опухоль изменяет среду своего окружения (близлежащие ткани), чтобы раковым клеткам было легче размножаться, объясняет Верма.

Вместо использования генетических инструментов Верма и его коллеги стремились лечить опухоли головного мозга таким образом, чтобы также изменить микроокружение опухоли. Ученые кормили мышей пептидом (называемым NBD), который, как известно, блокирует активность NF-kB, когда NF-kB запускается цитокинами (белками, вырабатываемыми иммунной системой). Пептид NBD легко проходит через центральную нервную систему и может успешно проникать в опухолевые клетки глиобластомы. Лечение мышей пептидом NBD удвоило их типичное время выживания по сравнению с мышами, которые не получали пептид NBD.

«Мы могли бы увеличить время выживания с одного месяца без лечения до трех месяцев с лечением», — говорит Верма. «Это значительное увеличение продолжительности жизни, особенно если учесть, что мышь живет всего два года». Тем не менее, в то время как пептид NBD сдерживал опухоли, лечение пептидом в конечном итоге вызывает токсичность, скорее всего, в печени. Поэтому исследователи изучили другую тактику для замедления активности NF-kB.

Обуздать активность NF-kB может быть сложно, потому что NF-kB играет много важных ролей: он помогает регулировать выживаемость клеток, воспаление и иммунитет среди многих других функций в клетке.

«Конечная цель — заблокировать NF-kB, но поскольку он включает многие гены — по крайней мере, 100, — нашей целью стало найти несколько генов, которые непосредственно влияют на рост опухоли», — говорит Верма. «Тогда мы можем быть более избирательными в лечении».

Ученые из Солка отследили, на какие гены влияет NF-kB, и нашли один, Timp1, который ранее был связан с раком легких. Воздействие на ген Timp1 при лечении также замедляло рост опухоли и увеличивало продолжительность жизни мышей на несколько месяцев.

«В будущем мы хотим сосредоточиться на способах снижения токсичности препаратов против NF-kB», — сказал Фридманн-Морвински. «Мы можем сделать это, специально нацеливая эти препараты на опухоль или идентифицируя нижележащие мишени пути NF-kB, такие как Timp1, которые также продлевают выживание». Дальнейшие эксперименты могут определить методы лечения, нацеленные на активность NF-kB безопасным, но эффективным способом.

Среди других авторов статьи были Раджеш Нарасимамурти, Ифэн Ся, Чад Мискив и Ясуши Сода из Института биологических исследований Солка.

Работа финансировалась за счет Национальные институты здоровья, Фонд HN и Фрэнсис К. Бергер, и Леона М. и Гарри Б. Хелмсли Благотворительный фонд.