Ученые Солка связывают быстрый рост мозга при аутизме с повреждением ДНК

30 января 2020

Ученые Солка связывают быстрый рост мозга при аутизме с повреждением ДНК

Во время развития клетки, полученные от людей с аутизмом, имеют частые разрывы в ДНК определенных генов.

30 января 2020

ЛА-ХОЛЬЯ. Исследователи из Института Солка обнаружили уникальную модель повреждения ДНК, которая возникает в клетках мозга, происходящих от людей с макроцефальной формой расстройства аутистического спектра (РАС). Наблюдение, опубликованное в журнале Сотовые стволовых клеток, помогает объяснить, что может пойти не так в мозге во время деления и развития клеток, чтобы вызвать расстройство.

«Деление или репликация — одна из самых опасных вещей, которые может делать клетка», — говорит профессор Солк. Расти Гейдж, старший автор исследования и президент Института. «Большинство повреждений ДНК восстанавливаются с помощью удивительно эффективного процесса восстановления, но ошибки возникают, когда скорость деления изменяется генетически или из-за окружающей среды, что может привести к долговременным функциональным дефектам».

РАС, расстройство развития общения и поведения, затрагивает примерно 1 из 59 детей в США. Согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний. Исследования основных причин расстройства, а также возможных методов лечения идут медленно.

В 2016 году Гейдж и его коллеги обнаружили, что стволовые клетки мозга людей с макроцефальной формой аутизма рос быстрее чем клетки здоровых людей. (Стволовые клетки головного мозга являются предшественниками более специализированных типов клеток, таких как нейроны.) Это открытие частично объясняет, почему многие люди с РАС также имеют макроцефалию, или необычно большие головы: увеличение пролиферации стволовых клеток головного мозга во время развития может привести к к большему мозгу.

В новом исследовании Гейдж и его коллеги снова рассмотрели эти нервные клетки-предшественники (NPC). Поскольку все типы клеток размножаются и созревают во время эмбрионального развития, их быстро реплицирующиеся нити ДНК накапливают небольшие ошибки, большинство из которых исправляются и никогда не причиняют вреда. Исследователи задались вопросом, было ли это повреждение ДНК, которое произошло во время стресса репликации, более характерным для быстро делящихся нейронных предшественников людей с аутизмом.

Исследователи собрали клетки кожи у людей с РАС и макроцефалией, а также у нейротипичных людей (без РАС) и использовали технологию перепрограммирования стволовых клеток, чтобы превратить клетки каждого человека в NPC.

Команда Гейджа использовала химическое соединение, чтобы вызвать репликационный стресс у NPC, полученных от людей без аутизма, и изучила, где наиболее вероятно накопление повреждений ДНК. Они сравнили это индуцированное повреждение в клетках людей без аутизма с естественным накоплением повреждений ДНК в клетках людей с аутизмом. NPC от аутичных людей имели повышенный уровень повреждения ДНК, сгруппированный в 36 тех же генов, которые также были повреждены в здоровых клетках, подвергшихся стрессу репликации. И 20 генов ранее были связаны с аутизмом в отдельных генетических исследованиях.

«Новые результаты говорят нам о том, что клетки людей с макроцефальным аутизмом не только больше размножаются, но и естественным образом испытывают больший стресс репликации», — говорит Мейян Ван, аспирант лаборатории Гейджа и первый автор новой статьи.

По ее словам, быстрое распространение NPC может привести как к макроцефалии, так и к клеточному стрессу, который вызывает повреждение ДНК. Это повреждение может быть одним из источников мутаций, связанных с РАС. Хотя технология, использованная в исследовании, сообщила исследователям, где произошло повреждение ДНК, они не знают, какая часть этого повреждения была восстановлена ​​до того, как клетки созрели во взрослые нейроны, и какая часть из них привела к длительным мутациям.

«Мы хотели бы глубже изучить, как стресс репликации и повреждение ДНК влияют на функцию нейронов в долгосрочной перспективе и имеют ли взрослые нейроны, возникающие из этих стволовых клеток, больше мутаций, чем обычно», — говорит Ван.

Другими исследователями в статье были Кристина Лим, Ирина Галлина, Сара Маршалл и Мария Маркетто из Солка, а также Пей-Чи Вей и Фредерик Альт из Бостонской детской больницы.

Работа и задействованные исследователи были поддержаны грантами Калифорнийского института регенеративной медицины, премией AHA-Allen Initiative в области здоровья мозга и когнитивных нарушений, созданной совместно через Американскую кардиологическую ассоциацию и Пол Г. Аллен Frontiers Group, Национальные институты здравоохранения , Фонд JPB, Благотворительный фонд Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли, Аннет С. Мерл-Смит, Фонд Роберта и Мэри Джейн Энгманн, March of Dimes, Harvard Brain Initiative, Фонд Чарльза Х. Худа, Программа стипендий Чарльза А. Кинга для постдокторских исследований, Банк Америки и Медицинский институт Говарда Хьюза.

DOI: 10.1016 / j.stem.2019.12.013