Ученые Солка обнаружили противовоспалительные молекулы, которые снижаются в стареющем мозге

Ученые Солка обнаружили противовоспалительные молекулы, которые снижаются в стареющем мозге

Молекулы, называемые SGDG, могут привести к новым способам лечения возрастных неврологических заболеваний.

LA JOLLA — «Старение» связано со сложными поворотами сюжета и большим набором действующих лиц: воспалением, стрессом, изменением обмена веществ и многими другими. Теперь группа ученых из Института Солка и Калифорнийского университета в Сан-Диего выявила еще один фактор, участвующий в процессе старения, — класс липидов, называемых SGDG (3-сульфогалактозилдиацилглицерины), содержание которых в мозге снижается с возрастом и может оказывать противовоспалительное действие.

Исследование, опубликованное в Природа Химическая биология 20 октября 2022 г. помогает раскрыть молекулярную основу старения мозга, раскрывает новые механизмы, лежащие в основе возрастных неврологических заболеваний, и предлагает будущие возможности для терапевтического вмешательства.

«Эти SGDG явно играют важную роль в старении, и это открытие открывает возможность того, что существуют другие важные пути старения, которые мы упускаем из виду», — говорит соавтор. Алан Сагателян, профессор лаборатории биологии пептидов Фонда Клейтона Солка и заведующий кафедрой доктора Фредерика Полсена. «Это довольно явный случай того, что следует изучить в будущем».

SGDG представляют собой класс липидов, также называемых жирами. Липиды способствуют структуре, развитию и функционированию здорового мозга, в то время как плохо регулируемые липиды связаны со старением и болезнями мозга. Однако липиды, в отличие от генов и белков, изучены недостаточно, и их часто упускают из виду в исследованиях старения. Сагателян специализируется на открытии новых липидов и определении их структуры.

Его лаборатория в сотрудничестве с профессором Дионисио Сигелем из Калифорнийского университета в Сан-Диего сделала три открытия, связанные с SGDG: уровень липидов в головном мозге у старых мышей сильно отличается от уровня липидов у молодых мышей; все члены семейства SGDG и связанные с ними липиды значительно изменяются с возрастом; и SGDG могут регулироваться процессами, которые, как известно, регулируют старение.

Чтобы достичь этих результатов, команда применила необычный исследовательский подход, объединивший крупномасштабное исследование липидов (липидомика) со структурной химией и расширенным анализом данных. Сначала они получили липидные профили мозга мышей в возрасте пяти лет, от одного до 18 месяцев, с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Технологические достижения в этом приборе значительно расширили количество точек данных, доступных ученым, а расширенный анализ данных позволил им определить возрастные закономерности в огромных профилях липидов. Затем команда сконструировала молекулы SGDG и проверила их на биологическую активность.

«SGDG были впервые идентифицированы в 1970-х годах, но последующих исследований было мало. Эти липиды были по существу забыты и отсутствовали в базах данных липидов. Никто не знал, что SGDG будут изменяться или регулироваться при старении, не говоря уже о том, что они обладают биологической активностью и, возможно, могут быть терапевтическими мишенями», — говорит первый автор Дэн Тан, научный сотрудник лаборатории Сагателяна в Солке.

Анализ показал, что SGDG обладают противовоспалительными свойствами, которые могут иметь значение для нейродегенеративных расстройств и других неврологических состояний, связанных с усилением воспаления в головном мозге.

Команда также обнаружила, что SGDG существуют в мозге человека и приматов, предполагая, что SGDG могут играть важную роль не только у мышей, но и у животных. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы показать, способствуют ли SGDG нейровоспалению человека.

В будущем команда изучит, как SGDG регулируются при старении и какие белки отвечают за их создание и разрушение, что может открыть дверь для открытия новой генетической активности, связанной со старением.

«Благодаря пониманию структуры SGDG и нашей способности создавать их в лаборатории исследование этих важных липидов теперь широко открыто и созрело для открытий», — говорит Сигел, соавтор исследования.

Среди дополнительных авторов были Мерик Эрикчи Эртунк, Джастин Ван, Тина Чанг, Антонио Ф. М. Пинто, Андреа Роша, Синтия Дж. Дональдсон, Джоан М. Воан, Питер С. Грей, Памела Махер и Никола Дж. Аллен из Солка; Шрихари Кондури из Калифорнийского университета в Сан-Диего; Пан Чжан из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе; Раисса Г. Людвиг и Марсело А. Мори из Университета Кампинас, Бразилия; Элизабет Уилли и Эндрю Диллин из Калифорнийского университета в Беркли; Манаси Айер и Брэдли Зучеро из Стэнфордского университета; и Стивен Г. Кохама из Университета здоровья и науки штата Орегон.

Эта работа финансировалась Ferring Pharmaceuticals и Frederik Paulsen, Национальными институтами здравоохранения (P30 CA014195, R01DK106210, R01NS119823, R01AG069206 и RF1AG061296), Орегонским национальным центром исследований приматов (P51 OD 010092), Wu Tsai Human Performance Alliance и Joe. и Фонд Клары Цай, Фонд Андерсона, Фонд Брюса Форда и Энн Смит Банди, Товарищество пионеров, Медицинский институт Говарда Хьюза, Сеть нейродегенерации CZI и Исследовательский фонд Сан-Паулу (2017/01184-9).

DOI: 10.1038/s41589-022-01165-6