Снижение стресса на Т-клетки делает их лучшими борцами с раком

Снижение стресса на Т-клетки делает их лучшими борцами с раком

Исследователи Солка обнаружили, что гормоны стресса, выделяемые нервами, истощают иммунные клетки у людей и мышей, но бета-блокаторы могут помочь их восстановить.

ЛА ХОЛЛА — Даже для Т-киллеров — специализированных иммунных клеток — круглосуточный поиск и уничтожение раковых клеток может быть утомительным. Если ученые смогут понять, почему Т-киллеры истощаются, они смогут создать более устойчивые клетки, убивающие рак.

В новом исследовании ученые Института Солка обнаружили связь между истощением Т-клеток-киллеров и симпатической реакцией организма на стресс («бей или беги») при различных типах рака в образцах тканей мышей и человека. Более того, команда обнаружила, что взаимодействие между Т-клетками-киллерами и симпатическими гормонами реакции на стресс можно ингибировать с помощью бета-блокаторов — класса препаратов, уже используемых у людей для контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений — для создания Т-клеток-киллеров, которые борются с опухоль более эффективно.

Выводы, опубликованные в Природа 20 сентября 2023 года установит новую связь между симпатической реакцией на стресс и тем, как иммунная система реагирует на рак. Кроме того, они демонстрируют преимущества сочетания бета-блокаторов с существующими методами иммунотерапии для улучшения лечения рака за счет усиления функции Т-клеток-киллеров.

«Нет сомнений в том, что иммунотерапия произвела революцию в лечении онкологических больных, но есть много пациентов, для которых она неэффективна», — говорит профессор. Сьюзан Кеч, старший автор и директор Центра иммунобиологии и микробного патогенеза Солка НОМИС. «Обнаружение того, что наша нервная система может подавлять функцию разрушающих рак иммунных клеток, открывает совершенно новые способы думать о том, как омолаживать Т-клетки в опухолях».

Симпатическая нервная система отвечает за реакцию организма на стресс, также известную как реакция «бей или беги». Однако мало что было известно о том, как нервы регулируют иммунный ответ на инфекции или рак.

Исследователи сосредоточились на симпатических нервах, которые иннервируют наши органы и производят гормон-мессенджер норадреналин, который также является гормоном стресса. Ученые использовали различные модели рака и хронических заболеваний на мышах и образцах тканей человека, чтобы изучить, когда и как симпатические нервы влияют на Т-клетки-киллеры.

Они обнаружили, что симпатические нервы производят норадреналин, который связывается с Т-клетками-киллерами с помощью рецептора ADRB1. Истощенные Т-клетки-киллеры экспрессируют больше рецепторов ADRB1, чем их функциональные аналоги, что позволяет Т-клеткам «слушать» норадреналин, выделяемый нервами.

Чтобы проверить, можно ли предотвратить истощение Т-клеток-киллеров, исследователи протестировали два подхода к перехвату взаимодействия норадреналина и ADRB1: либо полное удаление ADRB1, либо нарушение функции ADRB1 с помощью бета-блокаторов, что привело к появлению более функциональных Т-клеток-киллеров, которые лучше разрушали раковые клетки.

Авторы также обнаружили, что истощенные Т-клетки не просто слушают нервы издалека, а группируются прямо вокруг них в тканях. Удивительно, но рецептор ADRB1 предоставил Т-клеткам важные инструкции для миграции вблизи нервов, что, в свою очередь, подавляло их функции, что ухудшало их борьбу с раком.

«Иннервация опухолей — малоизученная область опухолевой иммунологии. Наше исследование теперь показало, что нервы способствуют процессу истощения Т-клеток в опухолях, когда Т-клетки со временем изнашиваются и становятся менее эффективными в борьбе с опухолью», — говорит первый автор Анна-Мария Глобиг, постдокторант из Института Кеча. лаборатория «Если мы сможем разгадать детали того, как нервы подавляют иммунный ответ организма на рак и почему истощенные Т-клетки движутся к нервам, мы сможем начать терапевтически воздействовать на этот процесс».

По словам Каеча, исследователи надеются расширить свое понимание истощенной среды Т-клеток-киллеров, чтобы узнать больше о том, почему стресс делает нас хуже.

«Мы смогли найти новый путь, на который мы можем воздействовать с помощью бета-блокаторов для создания более устойчивых Т-клеток-киллеров, которые сопротивляются истощению и лучше борются с раком», — говорит Глобиг.

Поскольку бета-блокаторы уже используются в клинической практике, команда также надеется в ближайшее время внедрить предлагаемую ими схему борьбы с раком у пациентов с раком легких. Сотрудничая с клиницистами, они надеются изучить больше образцов раковых тканей человека, чтобы обогатить свои выводы и предоставить дополнительные доказательства эффективности бета-блокаторов в лечении рака.

Среди других авторов Стивен Чжао, Джессика Рогински, Наталия Авина-Очоа, Филипе Хоффманн, Гохан Сентурк, Дэн Чен, Кэролин О'Коннор и Сэмюэл Пфафф из Солка; Вивьен Малтес и Рональд Жермен из Национальных институтов здравоохранения; Хуан Гуиса, Омкар Чаудхари, Цзявэй Ван, Курт Шалпер и Бринда Эму из Йельской медицинской школы; и Максимилиан Хиг из Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Работа поддержана Немецким исследовательским фондом (GL 991/1-1), Фондом NOMIS и Национальными институтами здравоохранения (гранты K00CA222741, 5R01 CA240909, 5R01 CA216101, R37CA245154, R01CA262377, P50CA196530).

DOI: 10.1038/s41586-023-06568-6