Место, место, место: клеточная мембрана облегчает
Взаимодействие белков RAS

Место, место, место: клеточная мембрана способствует взаимодействию белков РАС

Ученые Солка раскрывают, как белки RAS связываются и разрушаются, что может улучшить терапию рака

LA JOLLA — Многие лекарства от рака не могут эффективно воздействовать на наиболее часто мутировавшие гены рака у людей, называемые RAS. Итак, Солк профессор Джеффри Уол и группа ученых впервые раскрыла детали того, как нормальный RAS взаимодействует с мутировавшим RAS и другими белками в живых клетках. Выводы, опубликованные в Труды Национальной академии наук 18 мая 2020 г., может помочь в разработке более эффективных методов лечения рака, нацеленных на РАС.

«Белки RAS изучаются десятилетиями, потому что ген RAS изменяется (мутирует) при очень многих видах рака, но нам еще предстоит узнать что-то новое, поскольку мы разрабатываем более сложные инструменты для изучения проблемы», — говорит он. Выборы, соавтор, профессор лаборатории экспрессии генов Солка и заведующая кафедрой Дэниела и Мартины Льюис. «Мы определили новый механизм регуляции активности фермента RAS, который поможет разработать терапевтические стратегии для ингибирования мутировавших белков RAS, участвующих в развитии рака».

Семейство генов RAS помогает регулировать клеточную коммуникацию («передачу сигналов») и рост. Тем не менее, предыдущие исследования показывают, что мутировавшая РАС отличается от нормальной РАС своей способностью регулировать процессы, которые вызывают рост опухоли при различных типах рака, включая большинство видов рака поджелудочной железы. Ученые давно пытались нацелиться на активность РАС, связанную с раком, но это оказалось очень сложно. Попытки понять, с какими белками нормального и мутировавшего RAS взаимодействуют в клетке, также дали противоречивые ответы из-за сложности воспроизведения клеточной среды в пробирке. И хотя предыдущие исследования предполагали, что нормальные белки RAS могут связываться с мутировавшими белками RAS для подавления роста опухоли, как именно происходило это взаимодействие, было неизвестно.

«Мы улучшили существующую генетические технологии, разработанные нашей лабораторией, что позволяет нам мгновенно изучать взаимодействие белков RAS в живых клетках», — говорит Яо-Ченг (Лео) Ли, ученый проекта Солка, который руководил этим исследованием. «Ключом к пониманию функции РАС является возможность точного анализа взаимодействия белков на клеточной мембране. Новая технология позволяет нам это делать».

Подобно наблюдению за футбольной командой, без усилий выполняющей сложную игру, команда использовала свой мощный генетический инструмент (который позволяет взаимодействующим белкам светиться, как светлячки), чтобы изучить, как RAS взаимодействует с другими белками, а также с его мутировавшей формой. внутри живых клеток. Они обнаружили, что для взаимодействия одного белка RAS с другими белками RAS требуется непосредственная близость к клеточной мембране.mграница aассоциация fоблегчённый iвзаимодействия» (MAFI). Клеточная мембрана необходима для взаимодействия РАС с самой собой и некоторыми другими белками, которые локализуются в том же месте на клеточной мембране, поэтому такие взаимодействия ранее не были обнаружены в исследованиях в пробирке.

Группа также неожиданно обнаружила новый механизм регуляции количества белков RAS в клетке. Они обнаружили, что если бы они разместили на мембране небольшой фрагмент белка, который сильно взаимодействует с RAS, MAFI позволил бы этому белку очень тесно связывать RAS, и это могло бы лучше ингибировать функцию RAS, создавая неактивный комплекс RAS. У клетки есть механизм для обнаружения и устранения неактивных комплексов РАС с использованием небольших структур, называемых лизосомами, для выполнения этой «чистки дома». Поскольку клетка погибла в результате элиминации белков RAS, это новое и неожиданное открытие может помочь в разработке новых противоопухолевых препаратов.

«Эти результаты определяют новые механизмы регуляции передачи сигналов RAS», — говорит Никки Литл, автор статьи и научный сотрудник Солка. «Это дает неожиданную модель подавления RAS, которая может привести к новым стратегиям нацеливания на мутировавший RAS в будущем».

Исследователи надеются, что в будущем их открытие может быть использовано для разработки нового класса терапевтических средств, нацеленных на РАС, которые могут потребовать доставки лекарств с помощью передовых подходов, включающих наночастицы или вирусы, которые могут воздействовать на злокачественные клетки.

Среди других авторов были Люк Ван из Солка; Сет Т. Гэммон, Марджи Н. Саттон, Роберт С. Баст-младший и Дэвид Пивника-Вормс из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета; Тиква К. Хейс и Ченнинг Дж. Дер из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл; и Фрэнк Маккормик из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Работа финансировалась за счет основного гранта Солкского онкологического центра (CA014195), Фонда Сьюзен Г. Комен (SAC110036), Национального института здравоохранения и Национального института здравоохранения (R35 CA197687), Благотворительного фонда Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли (2012–002 гг.). PG-MEDXNUMX), Freeberg Foundation, Greenfields, Sorrento Biosciences и Genentech.

DOI: 10.1073 / pnas.2000848117