Мутация по имени Magellan сбивает нервные клетки с курса

21 ноября 2007

Мутация по имени Magellan сбивает нервные клетки с курса

21 ноября 2007

Ла-Холья, Калифорния. Недавно запущенные нервные клетки в растущем эмбрионе должны наметить свой курс к отдаленным местам назначения, и многие из средств, которые они используют для навигации, еще не всплыли на поверхность. В исследовании, опубликованном в текущем номере журнала Нейрон, ученые из Института биологических исследований Солка обнаружили ключевой сигнал, который направляет двигательные нейроны — зарождающиеся клетки, которые выходят из спинного мозга и должны найти свой путь вниз по длине конечностей, таких как руки, крылья и ноги.

Исследование Солка под руководством Сэмюэл Пфафф, доктор философии, профессор Лаборатории экспрессии генов, идентифицирует мутацию, которую они окрестили Magellan, в честь португальского мореплавателя, чей корабль Victoria первым совершил кругосветное путешествие. Magellan Их результаты показывают, что мутация происходит в гене, который обычно направляет двигательные нейроны на правильный курс, используя недавно открытый механизм.

У мутантов можно увидеть, как растущие нейроны обычно покидают спинной мозг, но затем, кажется, теряют направление. Удлиняющиеся клетки образуют «изгибы» и иногда загибаются друг на друга или закручиваются в спираль, образуя витки вне спинного мозга. «Кажется, они теряются на кольцевой транспортной развязке», — описал Пфафф, наблюдавший за растущими нейронами с помощью флуоресцентной технологии.

Понимание того, как двигательные нейроны достигают соответствующих целей, необходимо для внедрения новых методов лечения, включая замену эмбриональных стволовых клеток для лечения неизлечимых в настоящее время заболеваний, таких как болезнь Лу Герига, при которой двигательные нейроны подвергаются необратимому распаду.

«Эмбриональные исследования дают полезную информацию о том, как воспроизвести систему у взрослого человека», — сказал Пфафф. И, как он также указал, механизмы, используемые двигательными нейронами, вероятно, аналогичны механизмам, используемым в других частях центральной нервной системы, таких как мозг. Мутация Магеллана, обнаруженная группой Пфаффа, была обнаружена у мышей, но пораженный ген, названный Phr1, также был идентифицирован в других модельных системах, включая плодовых мушек и виды червей. C. Элеганс.

Растущий нерв несет на своей носовой части структуру, называемую конусом роста, область, богатую рецепторными молекулами, работа которых состоит в том, чтобы получать сигналы от окружающей среды, подобно древним мореплавателям, которые наблюдали за звездами и соответственно прокладывали курс. Во время развития конус роста постоянно продвигается вперед, в то время как удлиняющийся нейрон позади него созревает в часть клетки, называемую аксоном. Как только растущая клетка «приземляется» на свою цель в мышечной клетке, именно аксон передает сообщения, которые позволяют животному контролировать и двигать конечностями по своему желанию.

In Magellan мутантов, команда Пфаффа обнаружила, что конус роста становится беспорядочным. Вместо того, чтобы формировать отчетливую «шапочку» на развивающемся нейроне, колбочка рассредоточена на части как вдоль переднего конца, так и вдоль аксона, идущего позади него.

«Дефект обнаружен в структуре самого нейрона», — сказал Пфафф, отметив, что все основные части, такие как рецепторы, способные считывать сигналы, присутствуют. Однако без правильной ориентации рецепторов сигналы не могут быть точно прочитаны, что приводит к сбою роста.

«Обычно поперек конуса существует точный градиент, — сказал Пфафф, — который нарушается в Magellan мутанты». В результате клетки теряют свою полярность. По словам Пфаффа, они буквально не отличают переднюю часть от задней. Это чувство полярности — универсальная черта, присущая всем растущим нейронам. Следовательно, «Phr1, вероятно, играет роль в большинстве растущих нейронов, обеспечивая сохранение их структуры в то же время, когда они становятся больше», — сказал он.

Пфафф и его группа идентифицировали Magellan используя разработанную ими новую систему, в которой отдельные моторные нейроны и аксоны можно визуализировать флуоресцентно. Им удалось выявить более четверти миллиона мутаций, а интересующие мутации были быстро картированы с известными генами благодаря доступности секвенированного генома мыши — побочного продукта усилий по секвенированию полных геномов, таких как геномы мыши. человек.

Magellan мутация находится в гене, известном как Фр1, который также активен в других частях нервной системы, что указывает на то, что он, скорее всего, управляет другими типами нейронов, например теми, которые иннервируют органы чувств или соединяют различные области мозга. Исследования Magellan таким образом, может пролить свет на то, как различные неврологические расстройства можно лечить с помощью стратегий замены клеток.

Ведущим автором исследования является Джозеф В. Льюкок, бывший научный сотрудник с докторской степенью в лаборатории Пфаффа, а в настоящее время в Genentech, Inc. Среди дополнительных авторов Солка - научный сотрудник с докторской степенью Николас Жено и старший научный сотрудник Карен Леттьери.

Исследование под названием «Убиквитинлигаза Phr1 регулирует рост аксонов посредством модуляции динамики микротрубочек» было поддержано Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта.

Институт биологических исследований Солка в Ла-Хойе, Калифорния, является независимой некоммерческой организацией, занимающейся фундаментальными открытиями в области наук о жизни, улучшением здоровья человека и подготовкой будущих поколений исследователей. Джонас Солк, доктор медицинских наук, чья вакцина против полиомиелита практически уничтожила калечащую болезнь полиомиелит в 1955 году, открыла институт в 1965 году благодаря подарку земли от города Сан-Диего и финансовой поддержке March of Dimes.