Деградирующие нейроны являются источником воспаления головного мозга человека при болезни Альцгеймера

Деградирующие нейроны являются источником воспаления головного мозга человека при болезни Альцгеймера

Терапия, применяемая к нейронам, полученным от пациента, в лаборатории, может устранить разрушающиеся клетки, что приведет к положительным последствиям для оставшихся здоровых клеток.

LA JOLLA — Несмотря на десятилетия исследований, болезнь Альцгеймера остается изнурительной и в конечном итоге смертельной деменцией, для которой не существует эффективных вариантов лечения. Более 95 процентов случаев болезни Альцгеймера имеют неизвестное происхождение. Теперь ученые из Института Солка обнаружили, что нейроны людей с болезнью Альцгеймера ухудшаются и подвергаются стрессовому процессу в конце жизни, называемому старением. Эти нейроны имеют потерю функциональной активности, нарушение метаболизма и усиление воспаления головного мозга.

Исследователи также обнаружили, что воздействие на разрушающиеся нейроны с помощью терапевтических средств может быть эффективной стратегией профилактики или лечения болезни Альцгеймера. Результаты были опубликованы в Интернете в Сотовые стволовых клеток на декабрь 1, 2022.

«Наше исследование ясно демонстрирует, что эти нереплицирующиеся клетки проходят через процесс ухудшения старения и что это напрямую связано с нейровоспалением и болезнью Альцгеймера», — говорит соавтор и профессор. Расти Гейдж, президент Института Солка и заведующий кафедрой исследований возрастных нейродегенеративных заболеваний Ви и Джона Адлеров.

По мере старения клеток они могут подвергаться клеточному старению, что способствует дисфункции тканей и возрастным нарушениям. Также считается, что старение играет роль в клеточном стрессе, молекулярном повреждении и возникновении рака. Однако ранее ученые считали, что старение в первую очередь происходит в делящихся клетках, а не в нейронах. Мало что было известно о похожем на старение состоянии стареющих нейронов человека.

В этом исследовании Гейдж и его команда взяли образцы кожи у людей с болезнью Альцгеймера и преобразовали эти клетки непосредственно в нейроны в лаборатории. Они проверили эти нейроны, чтобы увидеть, подвергаются ли они старению, и изучили механизмы, участвующие в этом процессе. Они также исследовали маркеры старения и экспрессию генов в посмертном мозге 20 человек с болезнью Альцгеймера и сопоставили их со здоровым контролем. Это позволило команде подтвердить, что их лабораторные результаты верны в реальных тканях человеческого мозга.

Команда Гейджа обнаружила, что стареющие нейроны являются источником воспаления мозга в позднем возрасте, наблюдаемого при болезни Альцгеймера. Когда нейроны изнашиваются, они высвобождают воспалительные факторы, которые запускают каскад воспалений мозга и заставляют другие клетки мозга работать наперекосяк. Кроме того, ген KRAS, который обычно участвует в развитии рака, может активировать реакцию старения.

«Ученые обычно не проверяют результаты своих лабораторных исследований на ткани человеческого мозга. Тот факт, что наши результаты были одинаковыми в обоих условиях, подтверждает наши результаты о том, что эти стареющие нейроны действительно имеют сильную воспалительную реакцию, которая значительно влияет на мозг», — говорит первый автор Джозеф Херди, аспирант лаборатории Гейджа.

Авторы отмечают, что последствия даже небольшого количества стареющих нейронов в стареющем мозге могут оказать существенное влияние на функцию мозга. Это связано с тем, что один нейрон может создавать более 1,000 соединений с другими нейронами, влияя на коммуникационную систему мозга.

В дополнение к этим выводам авторы также вводили терапевтическое средство (коктейль дазатиниб + кверцетин) нейронам пациента в чашке. Оба препарата используются для удаления стареющих клеток в организме при таких состояниях, как остеоартрит, поэтому авторы хотели проверить, эффективны ли они также и в отношении стареющих клеток в центральной нервной системе. Они обнаружили, что лекарственный коктейль снижает количество стареющих нейронов до нормального уровня. Таким образом, нацеливание на стареющие клетки может быть полезным подходом для замедления нейровоспаления и нейродегенерации при болезни Альцгеймера.

Исследователи говорят, что важно отметить, что терапевтический коктейль, который был протестирован в этом исследовании, обычно не может проникать в мозг. Тем не менее, есть известные лекарства, которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, которые, вероятно, действуют аналогичным образом и, возможно, могут быть использованы в качестве варианта лечения в будущем.

Еще предстоит провести дополнительную работу о том, как стареющие нейроны приводят к болезни Альцгеймера, а также о последствиях удаления этих нейронов из мозга. В будущем авторы планируют протестировать некоторые препараты, способные проникать в мозг, чтобы увидеть, как они влияют на стареющие нейроны. Они также изучат движущие механизмы старения и увидят, подвержены ли определенные области мозга этому ухудшению больше, чем другие.

Среди других авторов были Рави Агарвал, Лукас Карбахер, Дина Зангвилл и Джером Мертенс из Солка; Йоханнес Шлахецки, Дуг Галаско и Кристофер Гласс из Калифорнийского университета в Сан-Диего; а также Лариса Тракслер и Лена Бенке из Университета Леопольда-Франценса в Инсбруке в Австрии.

Работа финансировалась фондом BrightFocus; Национальный институт старения (AG056306, AG05611, AG057706, K99-AG056679 и AG072502); Европейский Союз (ERC-STG-2019-852086 и H2020-MSCA-IF-2017-797205); Фонд Чена; Австрийский научный фонд (FWF-I5057); Группа Frontiers Пола Г. Аллена (№ 19PABHI34610000); Фонд Грейс; Фонд JPB; Аннет С. Мерл-Смит; Линн и Эдвард Стрейм и Семейный фонд Рэя и Дагмар Долби; Фонд исследований Млечного Пути; Семейный фонд Пола Г. Аллена; Академия Stichting ASC; Калифорнийский институт регенеративной медицины (RT2-01927); Центр исследования болезни Альцгеймера Шили-Маркос (ADRC; AG062429) Калифорнийского университета в Сан-Диего; Фонд Уэйтта; и Фонд Чепмена.

DOI: 10.1016 / j.stem.2022.11.010