Как притормозить старение

Как притормозить старение

Новая терапия CRISPR/Cas9 может подавлять старение, улучшать здоровье и увеличивать продолжительность жизни у мышей, открывая двери для лучшего понимания процессов старения у людей.

LA JOLLA — Старение является ведущим фактором риска ряда изнурительных состояний, включая болезни сердца, рак и болезнь Альцгеймера, и это лишь некоторые из них. Это делает необходимость антивозрастной терапии еще более актуальной. Теперь исследователи из Института Солка разработали новую генную терапию, помогающую замедлить процесс старения.

Выводы, опубликованные 18 февраля 2019 года в журнале Nature Medicine, выделите новую терапию редактирования генома CRISPR/Cas9, которая может подавлять ускоренное старение, наблюдаемое у мышей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, редким генетическим заболеванием, которое также поражает людей. Это лечение дает важное представление о молекулярных путях, участвующих в ускоренном старении, а также о том, как уменьшить количество токсичных белков с помощью генной терапии.

«Старение — это сложный процесс, при котором клетки начинают терять свою функциональность, поэтому для нас крайне важно найти эффективные способы изучения молекулярных факторов старения», — говорит он. Хуан Карлос Исписуа Бельмонте, профессор Лаборатории экспрессии генов Солка и старший автор статьи. «Прогерия — идеальная модель старения, потому что она позволяет нам разработать вмешательство, уточнить его и быстро протестировать снова».

С ранним началом и быстрым прогрессированием прогерия является одной из наиболее тяжелых форм группы дегенеративных заболеваний, обусловленных мутацией в гене LMNA. И мыши, и люди с прогерией демонстрируют множество признаков старения, включая повреждение ДНК, сердечную дисфункцию и резкое сокращение продолжительности жизни. Ген LMNA в норме продуцирует внутри клетки два сходных белка: ламин А и ламин С. Прогерия переключает производство ламина А на прогерин. Прогерин представляет собой укороченную токсичную форму ламина А, которая накапливается с возрастом и усугубляется у пациентов с прогерией.

«Наша цель состояла в том, чтобы уменьшить токсичность мутации гена LMNA, которая приводит к накоплению прогерина внутри клетки», — говорит соавтор Синь-Кай Ляо, штатный научный сотрудник лаборатории Изписуа Бельмонте. «Мы пришли к выводу, что прогерию можно лечить путем направленного на CRISPR/Cas9 разрушения как ламина А, так и прогерина».

Исследователи использовали систему CRISPR/Cas9 для доставки генной терапии в клетки мышиной модели прогерии, экспрессирующей Cas9. Вводят аденоассоциированный вирус (ААВ), содержащий две синтетические направляющие РНК и репортерный ген. Направляющая РНК направляет белок Cas9 в определенное место ДНК, где он может сделать разрез, чтобы сделать ламин А и прогерин нефункциональными, не разрушая при этом ламин С. Репортер помогает исследователям отслеживать ткани, инфицированные AAV.

Через два месяца после проведения терапии мыши стали сильнее и активнее, у них улучшилось сердечно-сосудистое здоровье. Они показали снижение дегенерации крупного артериального кровеносного сосуда и отсроченное начало брадикардии (аномально медленный сердечный ритм) — две проблемы, обычно наблюдаемые при прогерии и пожилом возрасте. В целом у мышей, пролеченных прогерией, уровни активности были аналогичны нормальным мышам, а продолжительность их жизни увеличилась примерно на 25 процентов.

«Как только мы повысим эффективность наших вирусов для заражения широкого спектра тканей, мы уверены, что сможем еще больше увеличить продолжительность жизни», — говорит Прадип Редди, научный сотрудник лаборатории Изписуа Бельмонте и автор статьи. .

В совокупности результаты показывают, что воздействие на ламин А и прогерин с помощью системы CRISPR/Cas9 может значительно улучшить физиологическое здоровье и продолжительность жизни мышей с прогерией. Эти результаты обеспечивают важное новое понимание того, как ученые в конечном итоге смогут нацеливаться на молекулярные факторы старения у людей.

Будущие усилия будут сосредоточены на том, чтобы сделать терапию более эффективной и усовершенствовать ее для использования человеком. В настоящее время нет лекарства от прогерии, поэтому симптомы лечатся, а осложнения лечатся по мере их возникновения.

«Это первый случай применения генной терапии для лечения синдрома прогерии», — говорит Изписуа Бельмонте, заведующая кафедрой Роджера Гийемена. «Его потребуются некоторые доработки, но он имеет гораздо меньше негативных последствий по сравнению с другими доступными вариантами. Это захватывающее достижение в лечении прогерии».

Среди других авторов были Эргин Бейрет, Мако Ямамото, Рейна Эрнандес-Бенитес, Юнпэн Фу и Галина Эриксон из Солковский институт биологических исследований.

Работа финансировалась Фондом Катарины, Ассоциацией мышечной дистрофии, NIH-NCI CCSG: P30 014195, Helmsley Trust, Исследовательским фондом Progeria, Католическим университетом Сан-Антонио-де-Мурсия (UCAM), Fundacion Dr. Pedro Guillen, G. Благотворительный фонд Гарольда и Лейлы Мазерс, Фонд Гленна и Фонд Мокси.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4