Определена новая цель для лечения болезни преждевременного старения

Определена новая цель для лечения болезни преждевременного старения

Ученые обнаружили, что у людей с прогерией накапливается определенная РНК, и что ингибирование РНК обращает вспять признаки старения и увеличивает продолжительность жизни у мышей.

ЛА ХОЛЛА — Участок ДНК, который прыгает вокруг генома человека, играет роль в нарушениях преждевременного старения, обнаружили ученые из Института Солка и Университета науки и технологий имени короля Абдуллы (KAUST) в Саудовской Аравии. У людей с ранним старением или прогерией РНК, кодируемая этой подвижной ДНК, накапливается внутри клеток. Более того, ученые обнаружили, что блокирование этой РНК обращает болезнь у мышей.

Выводы, опубликованные в Наука Поступательное медицины 10 августа 2022 г. сосредоточьтесь на фрагменте РНК, известном как LINE-1.

«Эти результаты дают новое представление о прогероидных синдромах и способах их лечения, а также подчеркивают важность РНК LINE-1 в нормальном старении», — говорит соавтор. Хуан Карлос Исписуа Бельмонте, профессор Лаборатории экспрессии генов Солка и директор Научного института Altos Labs в Сан-Диего.

Прогероидные синдромы, в том числе синдром Хатчинсона-Гилфорда прогерия и синдром Вернера, вызывают ускоренное старение у детей и подростков. У пациентов появляется не только поразительная внешность, но и симптомы и заболевания, обычно связанные с пожилым возрастом, такие как болезни сердца, катаракта, диабет 2 типа, остеопороз и рак. В настоящее время не существует эффективных методов лечения прогероидных синдромов.

Изписуа Бельмонте и его коллеги знали, что одним из молекулярных признаков как нормального старения, так и прогероидных синдромов является изменение общей организации ДНК. Когда ДНК по-разному упаковывается в ядра клеток, она меняет, какие гены доступны для использования клеткой, и, следовательно, может радикально изменить поведение и функцию клетки.

Ученые также знали, что геномы человека содержат сотни элементов LINE-1, которые размножаются и перемещаются по геному, а также кодируют РНК LINE-1. Функция этих элементов плохо изучена, но они изменяются и увеличиваются с возрастом, а также при заболеваниях, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. Команда Изписуа Бельмонте задалась вопросом, меняются ли они также при прогероидных синдромах.

«Повторяющиеся последовательности, такие как LINE-1, составляют большой процент наших геномов, но мало внимания уделяется эффектам РНК LINE-1, которые увеличиваются с возрастом в ядрах», — говорит соавтор Прадип Редди, бывший Штатный научный сотрудник Солка и нынешний главный научный сотрудник Altos Labs.

Исследователи изучили клетки, полученные от пациентов с прогероидными синдромами, и обнаружили, что в них содержится в четыре-семь раз больше РНК LINE-1, чем в клетках здоровых людей. Более того, они показали, что накопление РНК LINE-1 происходило до основных структурных изменений ДНК, которые уже были связаны с прогерией.

Затем команда разработала молекулы, которые могли специфически связываться с РНК LINE-1, предотвращая накопление РНК и воздействие на клетки. Такое лечение обращало вспять молекулярные признаки прогерии в изолированных клетках и увеличивало продолжительность жизни мышей с генетическими мутациями, которые обычно вызывают преждевременное старение. В обоих случаях экспрессия генов, связанных с пролиферацией клеток и структурой ДНК, увеличивалась после лечения, в то время как экспрессия генов, связанных со старением, воспалением и повреждением ДНК, снижалась.

«Нацеливание на РНК LINE-1 может быть эффективным способом лечения прогероидных синдромов, а также других возрастных заболеваний, связанных с LINE-1, включая нервно-психические, глазные, нарушения обмена веществ и рак», — говорит Изписуа Бельмонте, владелец стул Роже Гийемена. «В конце концов, мы думаем, что этот подход может привести к методам лечения, которые помогут продлить срок здоровья человека».

Исследователи планируют дальнейшие исследования, чтобы лучше понять, что вызывает накопление РНК LINE-1 и как его можно предотвратить с помощью лекарств у пациентов. Была подана патентная заявка на текущую работу, нацеленную на РНК LINE-1.

Среди других авторов были Хавьер Прието Мартинес и Алехандро Окампо из Солка; Мако Ямамото и Консепсьон Родригес Эстебан из Salk and Altos Labs; Пэн Лю, Далила Бенсаддек, Хуомин Чжан, Лейла Абасси, Мирко Сели, Арианна Мангиаваччи, Валерио Орландо и Франческо Делла Валле из KAUST; Альфонсо Саэра и Риккардо Айезе Чильяно из Sequentia Biotech; Эстрелла Нуньес Деликадо из Католического университета Сан-Антонио-де-Мурсия; и Стив Хорват из Altos Labs.

Работа была частично поддержана KAUST (BAS/1/01-01), Программой конкурсных исследовательских грантов KAUST, Инициативой KAUST Smart Health, Фондом Мокси и Католическим университетом Сан-Антонио-де-Мурсия.

DOI: 10.1126/scitranslmed.abl6057