Когда нейроны не в форме, антидепрессанты могут не работать

Когда нейроны не в форме, антидепрессанты могут не работать

Измененный рост нейронов и экспрессия генов могут быть связаны с тем, почему некоторые люди с депрессией не реагируют на СИОЗС.

LA JOLLA — Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее часто назначаемыми лекарствами при большом депрессивном расстройстве (БДР), однако ученые до сих пор не понимают, почему лечение не работает почти у тридцати процентов пациентов с БДР. Теперь исследователи Института Солка обнаружили различия в характере роста нейронов у пациентов, устойчивых к СИОЗС. Произведение, опубликованное в Молекулярная психиатрия 22 марта 2019 года, имеет последствия для депрессии, а также других психических состояний, таких как биполярное расстройство и шизофрения, которые, вероятно, также связаны с аномалиями серотониновой системы в головном мозге.

«С каждым новым исследованием мы приближаемся к более полному пониманию сложной нервной системы, лежащей в основе психоневрологических заболеваний, включая глубокую депрессию», — говорит профессор Солк. Расти Гейдж, старший автор исследования, президент Института и председатель Ви и Джона Адлеров по исследованиям возрастных нейродегенеративных заболеваний. «Эта статья, наряду с другой, которую мы недавно опубликовали, не только дает представление об этом распространенном лечении, но также предполагает, что другие препараты, такие как серотонинергические антагонисты, могут быть дополнительными вариантами для некоторых пациентов».

Причина депрессии до сих пор неизвестна, но ученые считают, что болезнь частично связана с серотонинергической цепью в мозгу. Во многом это связано с тем, что СИОЗС, повышающие уровень нейротрансмиттера серотонина в нейронных связях, помогают облегчить симптомы у многих людей с диагнозом депрессия. Тем не менее, механизм, почему одни люди реагируют на СИОЗС, а другие нет, остается загадкой. Разгадать загадку устойчивости к СИОЗС было непросто, поскольку для этого необходимо изучить 300,000 100 нейронов, которые используют нейротрансмиттер серотонин для связи в мозге, состоящем из XNUMX миллиардов нейронов. Один из способов, которым ученые недавно преодолели это препятствие, — создать эти серотонинергические нейроны в лаборатории.

Команда предыдущая статья в Молекулярная психиатрия показали, что у людей, не ответивших на СИОЗС, было повышено количество рецепторов серотонина, что делало нейроны гиперактивными в ответ на серотонин. В настоящей статье мы хотели изучить пациентов, не ответивших на лечение СИОЗС, под другим углом.

«Мы хотели знать, были ли изменены биохимия серотонина, экспрессия генов и схемы у пациентов, не ответивших на СИОЗС, по сравнению с ответившими на лечение, использующими серотонинергические нейроны, полученные от пациентов с БДР», — говорит Кришна Вадодария, научный сотрудник Солка и первый автор новой статьи. «Использование нейронов, полученных от реальных пациентов с БДР, дает новое представление о том, как респондеры СИОЗС сравниваются с нереспондерами».

Из крупномасштабного клинического исследования 800 пациентов с БДР исследователи выбрали самые крайние случаи ответа СИОЗС — пациентов, у которых резко улучшилось состояние при приеме СИОЗС, и пациентов, у которых не наблюдалось никакого эффекта. Команда взяла образцы кожи у этих пациентов и перепрограммировала клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), чтобы создать серотонинергические нейроны, которые они могли бы изучать.

Ученые исследовали мишени серотонина в серотонинергических нейронах пациентов, включая фермент, который производит серотонин, белок, который его транспортирует, и фермент, который его расщепляет, но не обнаружили различий в биохимических взаимодействиях между группами. Вместо этого исследователи наблюдали разницу в реакции нейронов в зависимости от их формы.

Нейроны от не ответивших на СИОЗС имели более длинные проекции нейронов, чем у ответивших. Генный анализ показал, что у неответивших на СИОЗС также были низкие уровни ключевых генов (протокадгеринов PCDHA6 и PCDHA8), участвующих в формировании нейронных цепей. Когда эти гены стали нефункциональными в серотонинергических нейронах (имитируя ранее наблюдаемые низкие уровни генов), нейроны развили такие же необычно длинные проекции у людей, не ответивших на СИОЗС. Эти аномальные особенности могут привести к слишком сильной нейронной связи в некоторых областях мозга и недостаточной в других частях, изменяя связь в серотонинергической схеме и объясняя, почему СИОЗС не всегда работают при лечении БДР.

«Эти результаты способствуют новому способу изучения, понимания и борьбы с депрессией», — говорит Гейдж.

Следующим шагом является изучение генов протокадгерина, чтобы лучше понять генетику неответчиков на СИОЗС.

Среди других авторов: Апуа Пакуола, Келли Дж. Херд, Калли Фредлендер, Ялин Денг, Джеймс Элкинс, Комал Дэни, Эми Т. Ле и Мария К. Маркетто из Солка; Юань Цзи из Университета Юты; и Мишель Ским, Тимоти Нельсон, Дэниел Холл-Флавин и Ричард Вейншилбум из клиники Майо.

Эта работа финансировалась Фондом Роберта и Мэри Джейн Энгман, Линн и Эдвард Стрейм, программой грантов Инновационного альянса консорциума Takeda-Sanford (фармацевтическая компания Takeda), Швейцарским национальным научным фондом (SNSF), Премией Миннесотского партнерства в области биотехнологии и медицины. Genomics, Центр регенеративной медицины клиники Мэйо, Награда за развитие карьеры по наставничеству клиники NIH-Mayo KL2 (NCAT UL1TR000135), Премия семьи Мэйо Герстнер за развитие карьеры в области индивидуализированной медицины и Национальные институты здравоохранения (GM61388 PGRN и RO1 GM28157).

DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5