Удивительно, но некоторые бляшки болезни Альцгеймера могут быть защитными, а не разрушительными.

Удивительно, но некоторые бляшки болезни Альцгеймера могут быть защитными, а не разрушительными.

Ученые Солка обнаружили, что иммунные клетки мозга образуют бляшки для защиты от болезни Альцгеймера, предлагая новое терапевтическое направление.

LA JOLLA. Одним из характерных признаков болезни Альцгеймера (БА) является накопление бляшек бета-амилоида в головном мозге. Большинство методов лечения болезни Альцгеймера нацелены на эти бляшки, но в клинических испытаниях они потерпели неудачу. Новое исследование ученых Солка переворачивает общепринятые представления о происхождении одного из распространенных типов зубного налета, указывая на причину, по которой лечение не увенчалось успехом.

Традиционная точка зрения гласит, что очищающие мозг иммунные клетки, называемые микроглией, подавляют рост бляшек, «поедая» их. Вместо этого ученые из Солка показывают, что микроглия способствует образованию бляшек с плотным ядром и что это действие сметает тонкий материал бляшек с нейронов, где он вызывает гибель клеток. Исследование, которое было опубликовано в Иммунология природы 15 апреля 2021 г. предполагает, что бляшки с плотным ядром играют защитную роль, поэтому методы их уничтожения могут принести больше вреда, чем пользы.

«Мы показываем, что бляшки с плотным ядром не образуются спонтанно. Мы считаем, что они созданы микроглией в качестве защитного механизма, поэтому лучше оставить их в покое», — говорит он. Грег Лемке, профессор лаборатории молекулярной нейробиологии Солка. «Предпринимаются различные попытки заставить FDA одобрить антитела, основной клинический эффект которых заключается в уменьшении образования бляшек с плотным ядром, но мы утверждаем, что разрушение бляшки может нанести больший ущерб».

Болезнь Альцгеймера — это неврологическое состояние, которое приводит к потере памяти, нарушению мышления и поведенческим изменениям, которые ухудшаются с возрастом. Болезнь, по-видимому, вызвана агрегацией аномальных белков между клетками мозга с образованием характерных бляшек, которые прерывают активность, поддерживающую жизнь клеток.

Существует множество форм зубного налета, но две наиболее распространенные характеризуются как «диффузная» и «плотная сердцевина». Диффузные бляшки представляют собой рыхло организованные аморфные облака. Бляшки с плотным ядром имеют компактный центр, окруженный ореолом. Ученые обычно считают, что оба типа бляшек образуются спонтанно из-за избыточного производства молекулы-предшественника, называемой белком-предшественником амилоида (APP).

Но, согласно новому исследованию, на самом деле именно микроглия образует бляшки с плотным ядром из диффузных бета-амилоидных фибрилл в рамках их клеточной очистки.

Это основано на 2016 discovery лабораторией Лемке, которая определила, что, когда клетка мозга умирает, молекула жира переворачивается изнутри наружу клетки, сигнализируя: «Я умер, съешьте меня». Микроглия через поверхностные белки, называемые рецепторами ТАМ, затем поглощает или «съедает» мертвую клетку с помощью молекулы-посредника, называемой Gas6. Без рецепторов ТАМ и Gas6 микроглия не может соединяться с мертвыми клетками и потреблять их.

Текущая работа команды показывает, что сигнал «съешь меня» и Gas6 проявляют не только мертвые клетки: то же самое можно сказать и о амилоидных бляшках, характерных для болезни Альцгеймера. Используя модели животных, исследователи впервые смогли экспериментально продемонстрировать, что микроглия с ТАМ-рецепторами поедает амилоидные бляшки с помощью сигнала «съешь меня» и Gas6. У мышей, у которых отсутствовали ТАМ-рецепторы, микроглия не могла выполнять эту функцию.

Копнув глубже, они проследили бляшки с плотным ядром, используя визуализацию в реальном времени. К своему большому удивлению, команда обнаружила, что после того, как клетка микроглии поедает диффузную бляшку, она переносит поглощенный бета-амилоид в высококислотный компартмент и превращает его в сильно уплотненный агрегат, который затем переносится в бляшку с плотным ядром. Исследователи предполагают, что это полезный механизм, организующий диффузный налет в плотную сердцевину и очищающий межклеточную среду от мусора.

«Наше исследование, кажется, показывает, что чем меньше бляшек с плотным ядром, тем больше пагубных последствий», — говорит Ютонг Хуан, первый автор статьи. «При более диффузных бляшках наблюдается обилие дистрофических нейритов, что свидетельствует о повреждении нейронов. Я не думаю, что есть четкое клиническое решение о том, какая форма бляшки более или менее опасна, но в ходе нашего исследования мы, кажется, обнаружили, что бляшки с плотным ядром немного более доброкачественные».

Их результаты предлагают новые способы разработки лечения болезни Альцгеймера, такие как усиление экспрессии рецепторов ТАМ на микроглии для ускорения образования бляшек с плотным ядром. Команда хотела бы провести когнитивные исследования, чтобы увидеть, облегчит ли повышение активности микроглиальных рецепторов ТАМ последствия БА.

Лемке, заведующая кафедрой Франсуазы Жило-Солк, считает, что нынешняя частота неудачных испытаний большинства лекарств от болезни Альцгеймера подходит к концу. «Некоторые люди говорят, что относительная неудача испытаний, разрушающих бляшки с плотным ядром, опровергает идею о том, что бета-амилоид — это плохо для мозга», — говорит Лемке. «Но мы утверждаем, что бета-амилоид по-прежнему явно плох; просто вы должны спросить, плохи ли бляшки с плотным ядром ».

Лемке предполагает, что ученые, ищущие лекарство от болезни Альцгеймера, должны прекратить попытки сосредоточиться на разрушении бляшек с плотным ядром и начать искать методы лечения, которые либо уменьшают производство бета-амилоида в первую очередь, либо методы лечения, которые облегчают транспортировку бета-амилоида наружу. мозга вообще.

Другими авторами исследования являются Кайса Э. Хаппонен, Патрик Г. Баррола, Кэролин О'Коннор, Насун Ха, Линг Хуанг и Аксель Ниммерджан из Солка.

Работа поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения США; Фонд лечения болезни Альцгеймера; Монеты для Исследовательского фонда болезни Альцгеймера; Благотворительный фонд Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли; Стипендии выпускников Канцлера Калифорнийского университета в Сан-Диего, Маргерит Фогт и благотворительного фонда HA и Мэри К. Чепмен; и Андерсон, фонд NOMIS и постдокторские стипендии шведско-американского фонда.

DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5