Возможная механистическая связь между стрессом и развитием клубков болезни Альцгеймера

14 июня 2007

Возможная механистическая связь между стрессом и развитием клубков болезни Альцгеймера

14 июня 2007

Ла-Хойя, Калифорния. Подвергание мышей повторяющемуся эмоциональному стрессу, который мы испытываем в повседневной жизни, может способствовать накоплению нейрофибриллярных клубков, одному из признаков болезни Альцгеймера, сообщают исследователи из Института биологических исследований Солка. Хотя старение по-прежнему остается самым большим фактором риска развития болезни Альцгеймера, ряд исследований указывают на стресс как на один из факторов.

«Долговременное исследование около 800 членов религиозных орденов показало, что у людей, наиболее склонных к стрессу, в два раза выше вероятность развития болезни Альцгеймера, но природа связи между этими двумя явлениями была неуловимой», — говорится в сообщении. Павел Евгеньевич Савченко, доктор философии, профессор Лаборатории структуры и функций нейронов, возглавлявший группу исследователей Солка, участвовавших в текущем исследовании.

Выводы группы, подробно описанные в выпуске этой недели Журнал неврологии, предполагают, что повреждающие мозг эффекты негативных эмоций передаются через два известных рецептора фактора высвобождения кортикотропина, CRFR1 и CRFR2, которые являются частью центрального коммутатора, опосредующего реакции организма на стресс и связанные со стрессом расстройства.

Болезнь Альцгеймера определяется накоплением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. В то время как бляшки накапливаются вне клеток головного мозга, клубки засоряют внутреннюю часть нейронов. Они состоят из модифицированной формы тау-белка, который в немодифицированной форме помогает стабилизировать внутриклеточную сеть микротрубочек. При болезни Альцгеймера, а также при различных других нейродегенеративных состояниях к тау присоединяются фосфатные группы. В результате тау теряет сцепление с микротрубочками и начинает распадаться на нерастворимые белковые волокна, что в конечном итоге вызывает гибель клеток.

Предыдущие исследования показали, что экстремальный физиологический стресс, такой как погружение мышей в ледяную воду или голодание в течение трех дней, может вызывать фосфорилирование тау. «Но мы хотели знать, может ли воздействие более мягкого стресса, с которым мы сталкиваемся в повседневной жизни, вызывать фосфорилирование тау», — объясняет старший научный сотрудник и первый автор Роберт А. Риссман, доктор философии.

Сдерживание мышей в течение получаса, ситуация, которая воспроизводит реакцию организма на низкий уровень тревоги, страха или социального стресса, приводила только к временному фосфорилированию тау. Однако, когда Риссман имитировал хронический стресс, повторяя процедуру каждый день в течение двух недель, модификация длилась достаточно долго, чтобы молекулы тау отваливались от цитоскелета и накапливались в виде нерастворимых белковых куч.

Первое, на что вы обращаете внимание, когда думаете об изменениях в мозге, вызванных стрессом, — это глюкокортикоиды, потому что они являются широко распространенными медиаторами стрессовых реакций, — говорит Риссман. Но даже без доступных глюкокортикоидов тау все еще модифицировался в стрессовых условиях, и ему пришлось искать в другом месте. «Следующим очевидным кандидатом была система CRF, которая широко вовлечена во многие виды адаптации к стрессу», — говорит он.

Итак, Риссман и Савченко объединились с коллегами из Солка Куо-Фен Ли, Ph.D. и Уайли В. Вейл, доктор философии, оба профессора в лабораториях Фонда Клейтона по биологии пептидов. Вейл, Ли и их коллеги сыграли важную роль в формировании глобального представления о том, как семейство молекул, высвобождающих кортикотропин, регулирует реакцию нашего организма на физиологический и эмоциональный стресс.

Ли предоставил своих мышей, которые были генетически сконструированы таким образом, что у них отсутствовали CRFR1 или CRFR2. «И, конечно же, рецепторы CRF оказываются задействованными интегрально и дифференцированно», — говорит Савченко. В отсутствие CRFR1 индуцированное стрессом фосфорилирование тау прекращалось, в то время как у мышей с отсутствием CRFR2 эффект усиливался. Фармакологические исследования низкомолекулярных ингибиторов подтвердили этот эффект.

В настоящее время несколько компаний активно разрабатывают низкомолекулярные препараты, которые связываются с рецепторами CRF, и некоторые из них уже проходят стадию 2 клинических испытаний для лечения депрессии и других расстройств настроения. «Возможно, мы обнаружили другое приложение. Такие препараты могли бы оказывать профилактическое действие или замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера», — говорит Савченко.

Институт биологических исследований Солка в Ла-Хойе, Калифорния, является независимой некоммерческой организацией, занимающейся фундаментальными открытиями в области наук о жизни, улучшением здоровья человека и подготовкой будущих поколений исследователей. Джонас Солк, доктор медицинских наук, чья вакцина против полиомиелита практически уничтожила калечащую болезнь полиомиелит в 1955 году, открыла Институт в 1965 году благодаря подарку земли от города Сан-Диего и финансовой поддержке March of Dimes.