«Суперэнхансер» ускоряет рост опухоли поджелудочной железы

«Суперэнхансер» ускоряет рост опухоли поджелудочной железы

Исследователи Солка определили новый набор молекул, которые стимулируют рост клеточных линий рака поджелудочной железы человека, что потенциально может привести к новым терапевтическим мишеням.

ЛА-ХОЛЬЯ — Рак поджелудочной железы является одним из самых агрессивных и смертоносных типов опухолей, и в течение многих лет исследователи пытались разработать эффективные лекарства против этих опухолей. Теперь исследователи Солка идентифицировали новый набор молекул, которые способствуют росту опухолей при аденокарциноме протоков поджелудочной железы (PDAC), наиболее распространенном типе рака поджелудочной железы.

Новое исследование, опубликованное в Природа связи 6 сентября 2023 года объясняет, как определенные генные мутации вызывают неконтролируемый рост рака поджелудочной железы, активируя «суперэнхансер», который включает другие гены. Исследование также показало эффективность нового препарата, который тормозит рост рака поджелудочной железы, блокируя действие этого суперусилителя.

«Это первый раз, когда кто-либо так подробно рассмотрел роль суперэнхансеров при раке поджелудочной железы», — говорит старший автор и профессор Солка. Рональд Эванс, директор лаборатории экспрессии генов Солка. «Открытие этого суперэнхансера дает нам как базовое представление о PDAC, так и новый взгляд на методы лечения».

Энхансеры — это участки ДНК, которые при связывании с белками усиливают экспрессию генов. Это приводит к повышению уровня белковых продуктов этих генов. Суперэнхансеры являются наиболее активным типом энхансеров, и их можно идентифицировать по уникальным молекулярным меткам. Поскольку суперэнхансеры могут одновременно и мощно активировать множество генов, они могут быстро изменять состояние клетки, включая, например, клеточные программы, чтобы стимулировать быстрый рост или изменять идентичность клетки.

В новой работе команда Эванса проанализировала 16 различных линий клеток рака поджелудочной железы человека и выявила сотни различных суперэнхансеров. Они выявили один из них, связанный с геном hnRNPF, который был гораздо более активен в клетках рака поджелудочной железы, чем в здоровых клетках. Затем, посредством серии экспериментов, группа показала, как hnRNPF запускает каскад событий, ведущих к увеличению общего количества белков, вырабатываемых клетками.

«Точно установлено, что раковые клетки активируют выработку белка, чтобы стимулировать их быстрый рост», — говорит первый автор Корина Антал, доцент кафедры фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, которая руководила работой в качестве постдокторанта в лаборатории Эванса. . «Теперь мы определили, как клетки регулируют этот процесс на уровне суперэнхансера».

Далее исследователи продемонстрировали, что, удалив суперэнхансер или ген hnRNPF в клеточных линиях, они могут замедлить рост клеток рака поджелудочной железы более чем на 80 процентов.

Они также обнаружили, что экспериментальный препарат, нацеленный на Prmt1, один из белков, на которые влияет активация hnRNPF, может остановить рост изолированных опухолей поджелудочной железы в лаборатории и рост опухолей поджелудочной железы у мышей.

«Мы были рады обнаружить, что в этом пути суперэнхансеров не так уж много избыточности, а это означает, что может быть множество способов повлиять на него с помощью терапии», — говорит Майкл Даунс, старший научный сотрудник Salk. «Если вы в любой момент нарушите работу этой сети, вы окажете тот же эффект на блокировку роста клеток».

Кроме того, команда обнаружила, что Myc, ген, связанный с раком, который мутирует при многих видах рака, включая рак поджелудочной железы, может активировать суперэнхансер hnRNPF. Лекарства, эффективно блокирующие Myc, было трудно разработать, и новые результаты предполагают совершенно другой способ остановить эффекты этих мутаций Myc — путем воздействия на путь, активируемый суперэнхансером.

Наконец, исследователи протестировали клетки пациента с раком поджелудочной железы и обнаружили, что суперэнхансер hnRNPF активен в этих клетках.

«Эти результаты ясно демонстрируют, что этот суперэнхансер актуален для людей и может даже использоваться в качестве маркера для мониторинга прогрессирования рака поджелудочной железы», — говорит Эванс, заведующий кафедрой молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, могут ли препараты, нацеленные на суперэнхансер или родственные ему молекулы, быть полезны для лечения рака поджелудочной железы у пациентов.

Другими авторами статьи являются Тэ Гю О, Насун Ха, Ян К. Лумибао, Морган Л. Труитт, Габриэла Эстепа, Эстер Банайо, Сенада Баши, Джолин К. Дидрих, Рут Т. Ю, Аннетт Р. Аткинс и Данниэль Д. англ Солк; Стефан Айгнер, Энь-Чинг Луо, Брайан А. Йи, Эрве Тириак, Кэтрин Л. Ротамель, Чжан Ченг, Генри Цзяо, Аллен Ван, Эдгар Эспарса, Жасмин Р. Мюллер, Эндрю М. Лоуи и Джин В. Йео из Калифорнийского университета Сан Диего; Таня Кампос, Николь М. Содир и Джерард И. Эван из Института Фрэнсиса Крика; Элизабет Ленкевич и Майкл Т. Барретт из клиники Мэйо; Рубен Муньос, Эркут Боразанси, Дэниел фон Хофф и Хайонг Хан из Научно-исследовательского института трансляционной геномики; Кори Р. Фрейзер из Научно-исследовательского института HonorHealth; Дэвид Проппер из Лондонского университета королевы Марии; и Кристофер Лиддл из Сиднейского университета.

Работа поддержана грантами Фонда исследования рака Дэймона Раньона (DRG-2244-16), Национальных институтов здравоохранения (5T32CA009370, HL088093, HG004659, HG009889, CA155620, P01 CA265762-01A1, P42ES010337, R01DK057978), Фонд Люстгартена , Фонд Дона и Лоррейн Фриберг, Фонд Дэвида К. Копли, Cancer Research UK (A12077), грант SU2C-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation на исследование группы мечты по раку поджелудочной железы (SU2C-AACR-DT-20-16), стипендия аспиранта для обучения за рубежом от правительства Тайваня, Фонда Александрины Макафи, Фонда Лустгартена по исследованию рака поджелудочной железы (122215393-02), премии исследователя Фонда исследования рака Сэмюэля Ваксмана и поддерживаемой компанией Merck программы Stand Up To Cancer (SU2C) Грант на исследование катализаторов (IWOV-OGC-SCIENTISTS.FID144019).

DOI: 10.1038/s41467-023-40798-6