Переключение производства сахара в печени может стать целью для новых методов лечения диабета

Переключение производства сахара в печени может стать целью для новых методов лечения диабета

Исследователи из Солка обнаружили молекулярный переключатель, который контролирует выработку глюкозы в печени и может стать новым способом лечения инсулинорезистентного диабета II типа.

ЛА-ХОЛЬЯ, Калифорния — В своем необычайном стремлении расшифровать метаболизм человека исследователи из Института биологических исследований Солка обнаружили пару молекул, регулирующих выработку печенью глюкозы — простого сахара, который является источником энергии в клетках человека, и центральный игрок в диабете.

В статье, опубликованной 8 апреля в Природа, ученые говорят, что контроль активности этих двух молекул, которые работают вместе, чтобы обеспечить большее или меньшее производство глюкозы, потенциально может предложить новый способ снижения уровня сахара в крови для лечения инсулинорезистентного диабета II типа. С помощью экспериментальной техники они показали, что это возможно у мышей с диабетом.

«Если вы контролируете эти переключатели, вы можете контролировать выработку глюкозы, которая действительно лежит в основе проблемы диабета 2 типа», — говорит профессор. Марк Монмини, глава Солка Лаборатории Фонда Клейтона по биологии пептидов.

Потребность в новых лекарствах возрастает, говорит Монмини, поскольку почти 26 миллионов американцев страдают диабетом II типа, и, по оценкам, 79 миллионов человек подвержены риску развития этого заболевания. Диабет является шестой по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах, а расходы на лечение оцениваются в 116 миллиардов долларов в год.

По словам Монмини, чтобы разработать новые и эффективные методы лечения диабета, исследователям необходимо понять сложную и тонкую биологию метаболизма человека, а также расстройства, которые развиваются, когда эта тонко настроенная система выходит из равновесия.

Марк Р. Монмини, профессор Лаборатории биологии пептидов Фонда Клейтона, и Игуо Ван, научный сотрудник.

Изображение: предоставлено Институтом биологических исследований Солка.

В течение дня люди сжигают глюкозу, получаемую из пищи, которую мы едим. Это топливо, которое снабжает мышцы и другие части тела расходующей энергию. Ночью, когда мы спим, мы возвращаемся к накопленному жиру как к очень надежному, но медленно высвобождаемому источнику энергии. Но некоторым частям тела, особенно мозгу, глюкоза требуется в качестве источника энергии, даже когда мы голодаем.

Островковые клетки поджелудочной железы контролируют обе стороны этого энергетического уравнения. Расположенные в поджелудочной железе, они производят глюкагон, гормон, высвобождаемый во время голодания, чтобы заставить печень производить глюкозу для использования мозгом. Этот процесс меняется на противоположный, когда мы едим, и когда островки поджелудочной железы выделяют инсулин, который заставляет печень прекратить вырабатывать глюкозу.

Таким образом, глюкагон и инсулин являются частью системы обратной связи, предназначенной для поддержания стабильного уровня глюкозы в крови.

Лаборатория Монмини в течение многих лет сосредоточивалась на центральных переключателях, которые контролируют выработку глюкозы в печени, и других, которые контролируют восприятие глюкозы и выработку инсулина в поджелудочной железе. Среди его ключевых открытий то, что глюкагон — гормон голодания — включает генетический переключатель (CRTC2), который увеличивает выработку глюкозы в крови. В свою очередь, при повышении уровня инсулина в крови активность CRTC2 подавляется, и печень вырабатывает меньше глюкозы.

«Но у людей с инсулинорезистентным диабетом II типа переключатель CRTC2 включен слишком сильно, потому что сигнал инсулина не проходит», — говорит Монмини. «В результате печень вырабатывает слишком много глюкозы, а уровень глюкозы в крови слишком высок. В течение 10–20 лет аномальное повышение уровня глюкозы приводит к хроническим осложнениям, включая сердечные заболевания, слепоту и почечную недостаточность».

Новые находки в Природа Исследование определило релейную систему, которая объясняет, как глюкагон активирует переключатель CRTC2 во время голодания и как эта система скомпрометирована во время диабета.

Ученые говорят, что эта релейная система включает молекулярный рецептор (IP3) снаружи клеток печени, который они называют «молекулярным краном». Глюкагон открывает кран IP3 во время голодания, позволяя увеличить кальций, общую сигнальную молекулу в клетке. Это стимулирует своего рода молекулярную педаль газа, известную как кальциневрин, который увеличивает скорость CRTC2, активируя гены, которые позволяют печени управлять метаболическим двигателем, производя больше глюкозы.

Это важно, говорит Монтмини, потому что команда также обнаружила, что активность рецептора IP3 и кальциневрина в печени увеличивается при диабетической резистентности к инсулину, что приводит к повышению уровня сахара в крови.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что агенты, которые могут избирательно подавлять активность выступа IP3 и ускорителя кальциневрина, могут помочь отключить переключатель CRTC2 и снизить уровень сахара в крови у пациентов с диабетом II типа, говорит он. Именно это и произошло, когда исследователи использовали эти соединения на клетках печени.

«Очевидно, что нам предстоит проделать большую работу, чтобы выяснить, может ли такая стратегия работать на людях», — говорит он.

В исследовательскую группу входят исследователи из Института Солка, Колумбийского университета, Калифорнийского университета в Сан-Диего и Университета Оттавы. Помимо Монтмини, соавторами статьи являются Иго Ван, Ган Ли, Джейсон Гуд, Хосе Паз, Кунфу Оуян, Роберт Скреатон, Вольфганг Фишер, Джу Чен и Ира Табас.

Исследование финансировалось за счет грантов Национальных институтов здравоохранения, Фонда Кикхефера, Фонда медицинских исследований Клейтона и Благотворительного фонда Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли.

О Солковском институте биологических исследований:

Институт биологических исследований Солка является одним из выдающихся в мире институтов фундаментальных исследований, где всемирно известные преподаватели исследуют фундаментальные вопросы науки о жизни в уникальной, совместной и творческой среде. Сосредоточенные как на открытиях, так и на наставничестве будущих поколений исследователей, ученые Солка вносят новаторский вклад в наше понимание рака, старения, болезни Альцгеймера, диабета и инфекционных заболеваний, изучая неврологию, генетику, клеточную и растительную биологию и смежные дисциплины.

Достижения факультета были отмечены многочисленными наградами, в том числе Нобелевскими премиями и членством в Национальной академии наук. Основанный в 1960 году пионером вакцины против полиомиелита Джонасом Солком, доктором медицины, Институт является независимой некоммерческой организацией и памятником архитектуры.