Открытие того, как действует лекарство от колоректального рака, поможет большему количеству пациентов

Открытие того, как действует лекарство от колоректального рака, поможет большему количеству пациентов

Солкские ученые раскрыли механизм действия химиотерапевтического препарата, объединив вычислительные и экспериментальные методы

LA JOLLA — Колоректальный рак является распространенным смертельным заболеванием, и решения о лечении все больше зависят от того, какие гены мутировали у каждого пациента. Некоторым пациентам с определенной генной мутацией помогает химиотерапевтический препарат цетуксимаб, хотя механизм действия этого препарата был неизвестен.

Ученые Солка объединили вычислительную биологию с экспериментальными исследованиями, чтобы впервые открыть механизм, почему эти пациенты реагируют на цетуксимаб, что поможет врачам разработать более эффективные и целенаправленные планы лечения людей с диагнозом колоректальный рак. Выводы были опубликованы в Наука Сигнализация 24 сентября 2019 г. и продемонстрируют возможности сочетания вычислительных и экспериментальных подходов, а также то, как фундаментальные научные исследования могут привести к немедленному воздействию на пациентов.

«Это исследование имеет прямое клиническое значение, потому что теперь врачи могут сразу же начать назначать этот эффективный препарат пациентам с колоректальным раком с этой мутацией», — говорит он. Эдвард Стайтс, старший автор статьи и доцент лаборатории интегративной биологии. «Работа также подчеркивает необходимость математических моделей, основанных на фундаментальной биохимии, в качестве инструмента для понимания поведения биологических сетей, имеющих отношение к болезни».

Приблизительно у 40% пациентов с колоректальным раком в клетках опухоли обнаружен мутантный ген KRAS. Большинство мутантов KRAS приводят к тому, что пациент не получает пользы от цетуксимаба. Исключением являются пациенты с мутацией KRAS G13D, которые, по-видимому, реагируют на цетуксимаб, но механизм действия неясен, поэтому этот препарат обычно не используется у этих пациентов. Врачи не решаются назначать лекарство без известного механизма из-за возможного взаимодействия с другими лекарствами или непредвиденных побочных эффектов.

«Наша цель состояла в том, чтобы выяснить механизм, почему опухоли, несущие мутации KRAS G13D, чувствительны к цетуксимабу», — говорит Томас Макфолл, первый автор статьи и научный сотрудник лаборатории Stites. «Понимание этого механизма поможет врачам получить страховую поддержку для назначения цетуксимаба, что может принести пользу более чем 10,000 XNUMX пациентов с колоректальным раком в год».

Чтобы понять, почему опухоли KRAS G13D реагировали на цетуксимаб, исследователи сначала использовали вычислительные модели для моделирования сложных реакций и выявления биохимических различий между здоровыми и мутантными генами на основе биохимического понимания каждого процесса и данных предыдущих клинических испытаний. Это подсказало им, где искать в своих лабораторных тестах, чтобы идентифицировать и количественно оценить молекулярный механизм, который объясняет, почему пациенты с KRAS G13D реагируют по-разному. Исследователи воспроизвели свои результаты на трех генетически различных клеточных линиях, чтобы продемонстрировать надежность результатов.

В клетке без мутаций KRAS известный опухолевой супрессор, называемый нейрофибромином, поддерживает нормальное поведение здоровых белков KRAS. Но большинство мутаций KRAS чрезмерно активны и не могут контролироваться нейрофибромином. Когда присутствует мутантный KRAS, нейрофибромин пытается контролировать мутантный KRAS за счет контроля здорового KRAS. Так почему же мутация KRAS G13D отличается? Почему он реагирует на цетуксимаб? Ученые обнаружили, что хотя KRAS G13D чрезмерно активен, он делает это без ведома нейрофибромина. Таким образом, нейрофибромин все еще может держать здоровый KRAS под контролем. Кроме того, исследователи продемонстрировали, что цетуксимаб будет работать для подавления опухолей только до тех пор, пока нейрофибромин доступен для подавления активности здорового KRAS.

«Эта работа демонстрирует мощь подходов вычислительной системной биологии к решению проблем персонализированной медицины», — говорит Стайтс. «Врачи могли бы секвенировать ген, чтобы выяснить, есть ли у пациента этот вариант KRAS G13D, и если да, то врачи могли бы с уверенностью назначать цетуксимаб. Это важно, потому что это даст многим больным раком новый вариант лечения».

Далее авторы планируют изучить механизмы большего количества вариантов мутаций гена KRAS, которые не связываются с нейрофибромином, поскольку пациенты с этими вариантами также могут получить пользу от приема цетуксимаба.

Среди других авторов были Джолин К. Дидрих, Стейси Л. Литтлчайлд, Кендра В. Паскван, Лаура Сиск-Хакворт и Джеймс Дж. Мореско из Солка, а также Мерон Менгисту и Андрей С. Шоу из Genentech.

Работа финансировалась Национальным институтом здравоохранения (K22CA216318 и T32CA009370) и Центром геномной медицины Хелмсли.

DOI: 10.1126/scisignal.aaw8288