00;00;05;04 – 00;00;32;06
VO
Bem-vindo ao Beyond Lab Walls, um podcast do Salk Institute. Junte-se às anfitriãs Isabella Davis e Nicole Melnick em uma jornada pelos bastidores do renomado instituto de pesquisa em San Diego, Califórnia. Estamos levando você para dentro do laboratório para ouvir as últimas descobertas e a neurociência de ponta. Biologia vegetal, câncer, envelhecimento e muito mais. Explore o fascinante mundo da ciência enquanto ouve as histórias das mentes brilhantes por trás dela.

00;00;32;09 – 00;00;50;10
VO
Aqui na Salk, estamos desvendando os segredos da própria vida e compartilhando-os além das paredes do laboratório.

00;00;50;13 – 00;01;16;21
Nicole
Oi pessoal. Bem-vindo de volta ao Beyond Lab Walls. Sou sua anfitriã, Nicole, e estou animada para conversar com o convidado de hoje. Ele foi um dos primeiros cientistas a ingressar no instituto por meio do programa Salk Fellows, que recruta pesquisadores recém-saídos da pós-graduação para começarem a administrar seus próprios laboratórios independentes. Desde então, ele foi promovido a professor assistente e recentemente nomeado Pew Scholar em ciências biomédicas, o que é muito emocionante, sobre o qual falaremos um pouco mais tarde.

00;01;16;23 – 00;01;35;07
Nicole
Ele é membro do Laboratório de Expressão Gênica aqui em Salk, e seu laboratório usa ferramentas de biologia molecular e computacional para explorar o que acontece quando nosso genoma é dobrado incorretamente e como isso pode levar a doenças como o câncer. Então, sem mais delongas, seja bem-vindo, Jesse Dixon, estamos muito felizes em receber você.

00;01;35;10 – 00;01;37;18
Jesse
Legal. Isso é ótimo.

00;01;37;21 – 00;01;49;27
Nicole
Então, antes de ouvirmos sobre sua pesquisa, adoraria ouvir um pouco sobre quem você era antes de se tornar cientista. Então, onde você cresceu e como era a vida lá? E quais foram algumas de suas primeiras experiências com a ciência?

00;01;49;29 – 00;02;13;08
Jesse
Então, eu cresci em Michigan, Ann Arbor, Michigan, e meus pais eram cientistas, então fui exposto à ciência e à pesquisa desde muito jovem, embora deva dizer que eles nunca me pressionaram demais. para entrar na ciência. Tenho certeza de que às vezes era quase como uma atitude extrema, como, você sabe, escolhas.

00;02;13;10 – 00;02;31;24
Jesse
mas sim, então eu acho, quero dizer, honestamente, quando eu provavelmente estava no ensino médio, eu era, você sabe, um bom aluno e, você sabe, estava interessado em ciências. Mas acho que, honestamente, grande parte da minha atenção estava ocupada com esportes. E então joguei golfe competitivo quando criança. e eu estava muito focado em pensar em como posso ser o melhor jogador de golfe.

00;02;31;24 – 00;02;35;17
Nicole
Claro que sim. Claro. Quando você começou a jogar golfe?

00;02;35;19 – 00;02;55;17
Jesse
Eu meio que comecei a brincar com meu pai quando tinha cerca de sete anos, mas acho que ele não tocava muito até que eu provavelmente estava perto dos 10 ou 11 anos. frequentemente, quase, você sabe, todo fim de semana ou algo assim. e então acho que quando eu tinha 12 ou 13 anos, comecei a jogar em alguns torneios competitivos.

00;02;55;20 – 00;02;55;29
Jesse
Sim.

00;02;55;29 – 00;02;58;09
Nicole
Então Tiger Woods no ensino médio simplesmente não.

00;02;58;10 – 00;03;17;19
Jesse
Não, não, eu joguei na faculdade, então fui para Princeton fazer faculdade. E então joguei no time de golfe de lá. Quer dizer, ciência foi algo que sempre me interessou. Mas acho que só comecei a pensar seriamente nisso como uma carreira, provavelmente até estar na faculdade.

00;03;17;21 – 00;03;27;06
Nicole
Você também é o único a dizer que tem um MD e um PhD. Você pode nos contar um pouco sobre o que despertou esse interesse tanto pela ciência quanto pela medicina na faculdade? Sim.

00;03;27;08 – 00;03;51;26
Jesse
Então eu acho, você sabe, estar interessado em ciência sempre esteve no radar do potencial de ir para a faculdade de medicina ou, você sabe, de se tornar um médico. E então eu acho, você sabe, à medida que comecei a ficar mais interessado em ciência e pesquisa, em particular na faculdade, também cheguei à conclusão de que a maioria dos casos em que eu estava realmente interessado em algo era onde estava muito claramente relacionados à saúde humana.

00;03;51;28 – 00;04;11;24
Jesse
Eu sinto que se houvesse um projeto em que estivéssemos trabalhando ou algo que estivéssemos aprendendo em aula, você sabe, no momento em que dissesse, bem, esta é uma maneira que isso poderia ser relevante para uma doença humana específica. Foi realmente quando meu interesse despertou. Entendi. E assim, reconhecendo isso em mim mesmo, comecei a olhar mais para a possibilidade de fazer faculdade de medicina e, finalmente, fiz um doutorado em medicina.

00;04;11;26 – 00;04;14;11
Jesse
Portanto, é como um programa de graduação conjunto.

00;04;14;14 – 00;04;16;11
Nicole
muitos anos o fazem em ambos os graus.

00;04;16;12 – 00;04;35;10
Jesse
Sim. Foram oito anos. Quer dizer, foi muito tempo e uma educação extremamente rigorosa. E acho que isso é realmente valioso no longo prazo. E é como se eu não atendesse pacientes agora. Mas a parte do MD é a educação mais rigorosa que você pode ter em biologia e fisiopatologia humana que eu poderia imaginar.

00;04;35;10 – 00;04;46;08
Jesse
E então eu acho que há uma maneira que, você sabe, isso força você a aprender sobre coisas que seriam muito difíceis de replicar. Apenas pensando, vou fazer isso sozinho e tentar entender a medicina humana.

00;04;46;11 – 00;04;50;05
Nicole
Claro, claro. Sim, vou ler alguns livros agora. É muito diferente quando você está na clínica.

00;04;50;05 – 00;05;03;24
Jesse
Então acabei tirando um ano de folga entre a faculdade e trabalhei em um laboratório em Michigan, e estava me candidatando a programas de doutorado em MD. e acabei vindo para a UCSD e fazendo o programa de treinamento de cientistas médicos.

00;05;03;26 – 00;05;13;20
Nicole
Então você teve uma ideia de qual especialidade poderia estar interessado? Você sabia que queria trabalhar na prática clínica ou na pesquisa depois? Qual foi o seu processo de tomada de decisão naquele momento?

00;05;13;25 – 00;05;43;11
Jesse
Então, quando comecei, tinha quase certeza de que faria neurociência ou alguma disciplina clínica relacionada à neurociência. E quando vim para a UCSD, passei pelos primeiros dois anos, que é uma espécie de curso da faculdade de medicina, e ainda estava pensando nesse sentido. E então, quando comecei a fazer meus rodízios para a parte de doutorado, o primeiro rodízio que fiz foi com Joe Gleason, que está na UCSD, e seu laboratório faz uma espécie de genética de doenças do neurodesenvolvimento humano.

00;05;43;13 – 00;05;52;28
Jesse
e meio que percebi, trabalhando em seu laboratório, que na verdade gosto mais do aspecto genético do que do aspecto neurocientífico.

00;05;53;00 – 00;05;53;15
Nicole
Sim.

00;05;53;17 – 00;06;14;00
Jesse
e então comecei a realmente tentar buscar mais oportunidades, observando a genética e a genômica e como nossos genomas funcionam. E foi isso que me levou ao laboratório, ao meu doutorado, que estava sendo executado na UCSD. e isso meio que levou continuamente ao que trabalhamos e continuamos a trabalhar.

00;06;14;01 – 00;06;22;13
Nicole
Claro. Sim. Então, sobre o que foi a genética que mais te atraiu? Eu sou um neurocientista, então sou um pouco tendencioso.

00;06;22;17 – 00;06;51;29
Jesse
Acho que é muito lógico sobre como armazenamos informações. É sobre como você codifica informações. É sobre como você configura sistemas de desenvolvimento para desenvolver um organismo. Eu também acho que há um componente onde e acho que isso provavelmente se reflete em algumas das coisas em que trabalhamos hoje, é em casos onde você pode encontrar, digamos, uma mutação, há certas circunstâncias em que talvez haja uma consequência molecular imediata , mas há uma espécie de mistério até o celular.

00;06;51;29 – 00;07;06;02
Jesse
Depois disso, dependendo do tipo de mutação ou de onde a mutação está no genoma. Claro. E então eu acho que isso também foi muito interessante, é muito aberto. Como o que realmente está acontecendo quando você identifica uma espécie de alteração genética inicial.

00;07;06;03 – 00;07;29;11
Nicole
Posso ver a atração pela lógica disso, mas ainda há muito mistério para desvendar a lógica. Então, sim, e eu entendo isso totalmente. Bem, sim. Antes de entrarmos nos detalhes de seu trabalho atual, talvez possamos fazer uma espécie de atualização rápida sobre genética para, para qualquer ouvinte que não pensa sobre essas coisas todos os dias em cada uma de nossas células, nós ter uma cópia de todo o nosso DNA.

00;07;29;13 – 00;07;54;24
Nicole
Isto é, você sabe, uma longa sequência ou código de instruções para qualquer coisa que a célula queira fazer ou produzir. E certas secções dessa sequência de ADN são chamadas genes porque podem ser transcritas em ARN e depois traduzidas em proteínas específicas ou outros produtos que podem então desempenhar uma função específica na célula. Mas o nosso DNA não é apenas um fio solto flutuando no núcleo, certo?

00;07;54;25 – 00;08;15;16
Nicole
Na verdade, ele está armazenado em uma estrutura muito mais complicada, como você falará. E apenas certos genes podem ser lidos ou expressos num determinado momento. Você está respondendo ao ambiente ou, você sabe, tem diferentes funções que precisa realizar em momentos diferentes. Você pode partir daí e nos contar mais sobre a estrutura do nosso genoma e o papel dos elementos reguladores que você estuda em seu laboratório?

00;08;15;19 – 00;08;35;26
Jesse
claro. Então, uma das maneiras que às vezes apresentamos isso é, você sabe, você tem 3 bilhões de pares de bases que você herda de sua mãe e 3 bilhões de pares de bases que você herda de seu pai. E se você pegar esses 3 bilhões de pares de bases e esticá-los no estilo clássico da dupla hélice de Crick, isso na verdade mediria mais de dois metros de comprimento.

00;08;35;28 – 00;08;56;25
Jesse
e então isso tem que ser compactado no núcleo de cada célula do nosso corpo, e então tem que ser armazenado de uma forma que não apenas você esteja compactando, mas você seja realmente capaz de acessá-lo e ler as informações para que uma célula possa responder a sinais apropriados e programas de desenvolvimento que possam responder a estímulos, estresse ou sinalização de nutrientes.

00;08;56;28 – 00;09;09;04
Jesse
e então, você sabe, esse é um desafio significativo para uma célula é como você realmente compacta todo esse DNA em um espaço muito pequeno em cada célula, mas faça isso de uma forma que você ainda possa ler as informações de efetivamente?

00;09;09;06 – 00;09;23;14
Nicole
Certo, claro. Sim. Estou imaginando um pequeno fio de lã, se você precisasse, tipo, transformá-lo em uma bolinha. Mas ainda acesse partes específicas dessa corda enquanto ela estiver nesta bola complexa. Sim, definitivamente é uma tarefa complicada para nós mesmos, mas de alguma forma eles conseguem.

00;09;23;15 – 00;09;44;12
Jesse
Sim. Sim. Então, acho que a outra parte que também considero interessante é, você sabe, você mencionou alguns tipos de genes e como eles codificam o RNA e, em última análise, as proteínas. Portanto, uma das coisas em que nos concentramos muito é como os genes são regulados. Então, quais são os tipos de processos e sinais que realmente ativarão um gene em um tipo de célula e talvez não em outro?

00;09;44;15 – 00;10;08;16
Jesse
E, num nível muito básico, cada gene é fundamentalmente conservado como uma espécie de estrutura genética, desde os humanos até às bactérias. E isso, você tem uma parte que codificará a proteína. Mas no início do gene, você tem uma região que contém essencialmente a informação que permite que a maquinaria celular, particularmente a chamada RNA polimerase, basicamente se sente e faça aquela cópia inicial do RNA.

00;10;08;18 – 00;10;13;25
Jesse
E, novamente, isso é conservado como uma estrutura básica dos humanos às bactérias.

00;10;13;28 – 00;10;20;12
Nicole
Então é como este marcador no DNA que é como esta próxima parte. Você sabe, se quiser ler, venha aqui. Comece a ler.

00;10;20;13 – 00;10;51;08
Jesse
Exatamente. Mas você sabe, mais uma vez, que em bactérias você não quer necessariamente expressar todos os genes sempre ao mesmo tempo. E, portanto, existem maneiras pelas quais podemos ter outros elementos de sequência que geralmente são adjacentes àquela parte inicial do gene que permitirá que o gene seja expresso em um contexto específico. E assim como os primeiros exemplos disso vêm de bactérias onde você tem sinais de que realmente respondem a diferentes tipos de açúcar, de modo que a bactéria produzirá enzimas metabólicas específicas que lhe permitirão metabolizar um tipo de açúcar em relação a outro.

00;10;51;11 – 00;11;00;11
Jesse
E isso é basicamente controlado pela ligação de proteínas logo próximo ao início de um gene, o que chamaria de elemento regulador, e pela ativação ou desativação desse gene, dependendo de uma sugestão específica.

00;11;00;16 – 00;11;00;28
Nicole

00;11;01;12 – 00;11;22;15
Jesse
e novamente até aos seres humanos, ainda temos elementos reguladores que responderão aos sinais no nosso ambiente. mas o que começamos a fazer à medida que você entra em planos corporais cada vez mais complexos é que, por algum motivo, começamos a afastar as sequências regulatórias dos genes que elas realmente regulam.

00;11;22;18 – 00;11;44;15
Jesse
e assim, enquanto nas bactérias e talvez nas leveduras, a maioria das sequências reguladoras são imediatamente adjacentes ao início do gene. Começamos a nos afastar cada vez mais de tal forma que, como em humanos ou outras espécies de vertebrados, podemos ter casos em que o elemento regulador pode estar dentro de um gene e não regula esse gene, não regula o gene próximo a ele , mas regula um gene que está mais distante do que todos nós.

00;11;44;18 – 00;11;46;09
Nicole
E isso parece meio caótico.

00;11;46;10 – 00;12;02;13
Jesse
Sim, é como se houvesse um certo nível em que isso realmente não faz sentido. Tipo, eu acho uma coisa muito estranha que nossos genomas tenham evoluído para basicamente armazenar informações em lugares que não estão próximos do tipo de alvo, de onde esse elemento precisaria agir.

00;12;02;15 – 00;12;02;29
Nicole

00;12;04;08 – 00;12;26;24
Jesse
e então há realmente um dos exemplos realmente famosos disso é a sequência reguladora que está realmente envolvida no controle do desenvolvimento da sua mão. E há mutações que podem realmente surgir e dar origem a uma síndrome chamada atividade piloto. Basicamente significa que você tem um dedo extra certo. E isso na verdade não é incomum em gatos e galinhas, em alguns casos em que acontece em pessoas.

00;12;26;26 – 00;12;48;01
Jesse
E na verdade há esses exemplos famosos na casa de Ernest Hemingway em Florida Keys, onde é como se estivessem invadidos por esses gatos de seis dedos. E realmente saiba a mutação exata que leva a isso. Eles chamam isso de mutação de Hemingway. Mas o tipo de coisa selvagem é que o elemento da sequência que sofre mutação tem cerca de 150 pares de bases de comprimento e fica a cerca de um milhão de pares de bases de distância do gene que realmente o contém.

00;12;48;06 – 00;12;49;04
Nicole
Oh cara.

00;12;49;06 – 00;13;04;28
Jesse
E como eu às vezes gosto de dizer, você sabe, se você pensar sobre isso em termos de se você tivesse uma pessoa com um metro e oitenta de altura, o equivalente seria ela ser capaz de se comunicar com outra pessoa que teria cerca de seis milhas ausente. Mas tipo, você não tem celular, não pode mandar carta.

00;13;04;28 – 00;13;21;01
Jesse
Ou se você é um elemento de sequência. Portanto, deve haver alguma maneira de eles poderem realmente se comunicar fisicamente. E esse tem sido um dos principais aspectos motivadores de muito do trabalho que fazemos: tentar entender quando você começa a afastar essas sequências regulatórias cada vez mais dos genes.

00;13;21;03 – 00;13;32;06
Jesse
Como é que eles conseguem realmente encontrar esses genes? Como eles podem se comunicar com eles e transmitir informações? E também como esse processo pode basicamente dar errado? Conhece diferentes doenças humanas?

00;13;32;08 – 00;13;40;13
Nicole
Parece que parte disso vem de formas únicas de estrutura genômica. Então você pode nos contar um pouco sobre isso?

00;13;40;14 – 00;14;00;17
Jesse
Sim. Então a ideia é, você sabe, se você tem esses elementos de sequência e os genes estão realmente muito distantes um do outro, deve haver algum tipo de mecanismo biofísico que permita que essa informação seja transmitida. E assim, a maneira como uma grande parte parece acontecer é que você realmente aproxima os elementos fisicamente dos genes que eles regulam.

00;14;00;19 – 00;14;14;17
Jesse
e para que você pudesse realmente ter proteínas que se ligariam ao elemento regulador e proteínas que se ligariam ao gene, e elas seriam capazes de se unir e interagir fisicamente umas com as outras. E então isso pode facilitar a transcrição ou a expressão desses genes.

00;14;14;19 – 00;14;36;21
Nicole
Então, se você tem uma parte de uma string que precisa se comunicar com outra parte da string, então você meio que cria um loop na string para unir essas duas partes. E agora eles, embora estejam ao longo da linha da corda, muito distantes um do outro no espaço físico, você os empurrou para mais perto um do outro, mas agora você tem este tipo, loop ou isto, você sabe, nova estrutura da string todos juntos.

00;14;36;21 – 00;14;39;07
Nicole
E é isso que está acontecendo em nosso genoma.

00;14;39;07 – 00;15;01;16
Jesse
Acho que está 100% certo. E acho que uma das maneiras pelas quais realmente entramos nisso foi tentar dizer, bem, podemos fazer um mapa de como diferentes elementos e como diferentes genes estão realmente relacionados ou associados no espaço tridimensional, o que sons.

00;15;01;18 – 00;15;34;13
VO
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00;15;34;15 – 00;15;50;14
Nicole
Você está criando este mapa de todas essas dobras diferentes no DNA e sabe como isso ajuda esses elementos reguladores a chegarem aos genes que desejam regular? Essas estruturas são iguais para todos?

00;15;50;16 – 00;16;12;05
Jesse
Eu diria que na maior parte, sim. Se olharmos para uma célula normal de um indivíduo para outro, eles serão muito semelhantes em termos de padrões de dobramento. Se você olhar entre células diferentes, pode haver diferenças que podem estar relacionadas a diferenças funcionais entre um tipo de célula e outro, pois você pode ter alguns elementos mais próximos de um gene.

00;16;12;05 – 00;16;29;27
Jesse
E isso pode ser parte de como você realmente pode regular esse gene. Basicamente, o motivo pelo qual está ativado em um tipo de célula versus outro é que você realmente trouxe o elemento para perto do tipo de célula onde ele realmente será expresso, em vez de permanecer separado em um onde você não deseja que ele seja expresso.

00;16;29;28 – 00;16;51;14
Nicole
Entendi. Então, se você tem um gene que ajuda a transformar uma célula do coração em uma célula do coração, então você quer que os elementos reguladores que ativam esse gene estejam próximos desse gene. E o DNA se dobrou dessa maneira para promover isso nas células do coração. Mas você não precisa necessariamente desse loop, digamos, em uma célula do fígado onde você não quer que o gene do coração seja expresso dessa forma.

00;16;51;16 – 00;16;58;10
Jesse
Então, sim, há um componente disso. Isso é verdade. Também podemos ver que há outras partes que estão bastante bem conservadas em vários tipos de células diferentes.

00;16;58;13 – 00;17;02;25
Nicole
Claro. Quero dizer, todas as nossas células têm que fazer coisas semelhantes em todas as células.

00;17;02;26 – 00;17;29;11
Jesse
Sim. E isso foi realmente uma das coisas que descobrimos quando eu era um estudante de pós-graduação: estávamos essencialmente fazendo esses mapas de como o seu genoma estava organizado, e pudemos identificar que havia padrões específicos onde haveria uma extensão do seu genoma. genoma, onde pareceria que muitos genes e elementos reguladores estavam em um espaço físico próximo, e então uma espécie de região vizinha onde muitos elementos estariam em um espaço físico próximo.

00;17;29;13 – 00;17;49;11
Jesse
mas os dois estariam meio separados um do outro. E então chamamos esses domínios ou chamamos esses domínios topologicamente associados. É quase como um bairro. É como quem você vê, com quem você interage em um determinado dia. E na maior parte, podemos ver que muitos desses padrões de domínio estão razoavelmente bem conservados entre diferentes tipos de células.

00;17;49;13 – 00;18;07;26
Jesse
Há casos em que eles mudam totalmente, mas há muita semelhança. Lá. mas dentro deles, acho que você pode realmente ver muito mais mudanças dinâmicas de um tipo de célula para outro. que eu acho que são mais importantes para mediar esse tipo de efeito específico de, você sabe, quando o gene está ativado ou não.

00;18;07;26 – 00;18;10;23
Jesse
Você tem essas diferenças nos loops que estão se formando.

00;18;10;24 – 00;18;31;01
Nicole
Claro, claro. De célula em célula, tem um tipo semelhante de organização urbana, bairros semelhantes. Mas, novamente, sempre haverá pequenas diferenças nas ruas e nas coisas. Sim, isso varia de tipo de célula para tipo de célula. Você disse que em diferentes indivíduos, na maior parte, isso parece semelhante. O que acontece nos casos em que não é.

00;18;31;07 – 00;18;53;12
Jesse
Sim. Então, quero dizer, o caso mais óbvio onde isso não acontece é no contexto dos genomas do câncer, porque nos cânceres você começa a ter mutações que não apenas mudam uma base para outra, mas na verdade quebram cromossomos inteiros e essencialmente os costuram de volta. juntos de maneiras que não refletem o que está acontecendo em todos os outros tipos de células.

00;18;53;12 – 00;19;28;08
Jesse
Os cromossomos do câncer quase parecem um mosaico de um conjunto de cromossomos normais. E isso porque você está fundamentalmente quebrando o DNA e reorganizando-o, quase como se, por definição, isso tivesse que alterar a forma como seus cromossomos são dobrados. Desde que basicamente comecei a classificar, isso se tornou um foco realmente importante do laboratório, é realmente tentar entender como esse tipo de mutação vai quebrar e reorganizar os cromossomos, como isso realmente está alterando o dobramento dos cromossomos e como isso pode levar a expressão inadequada e por que isso poderia potencialmente contribuir para o motivo pelo qual a célula cancerosa se torna uma célula cancerosa.

00;19;28;10 – 00;19;49;04
Nicole
Se em uma determinada pessoa você tem uma mutação que quebra o DNA de uma certa maneira, e então ele é reorganizado de maneira anormal, então esses elementos regulatórios não estão sendo dobrados em direção aos genes que normalmente regulariam. Você tem algum tipo de incompatibilidade estranha. Então eu posso ver você. Sim. Então, como isso levaria a problemas.

00;19;49;04 – 00;19;52;26
Nicole
Então, como isso leva diretamente ao câncer? Sim.

00;19;52;26 – 00;20;15;08
Jesse
Portanto, o linfoma é um dos primeiros casos que as pessoas reconhecem onde poderia haver este tipo de rearranjos, onde basicamente um elemento regulador está agora perto de um gene que de outra forma não teria visto na evolução. E agora está impulsionando a expressão desse gene. E assim os linfomas são cânceres do sistema imunológico. E eles podem ser essencialmente derivados de células B ou de células T.

00;20;15;11 – 00;20;21;11
Jesse
E assim as células B são as células do sistema imunológico que produzem anticorpos em resposta a uma infecção.

00;20;21;14 – 00;20;22;03
Nicole

00;20;22;06 – 00;20;45;05
Jesse
E nesses linfomas, é muito comum que você tenha esse tipo de rearranjo de DNA onde as regiões do DNA que realmente codificam os genes para produzir anticorpos, as sequências reguladoras que normalmente diriam a esses anticorpos, ei, nós temos precisamos produzir muitos anticorpos, porque esse é o nosso trabalho como célula B. E precisamos combater infecções e outros enfeites.

00;20;45;07 – 00;21;13;15
Jesse
Esses elementos reguladores são essencialmente quebrados e trocados e essencialmente colocados adjacentes a genes que podem regular o crescimento celular. E então a ideia é que a célula pense que está tentando enviar um sinal desses elementos reguladores aos genes para dizer, vamos produzir muitos anticorpos. Mas o que ele está fazendo é enviar um sinal desses elementos reguladores para um gene que agora diz à célula para crescer incontrolavelmente.

00;21;13;17 – 00;21;14;10
Nicole
Sim.

00;21;14;12 – 00;21;30;15
Jesse
e então o fato de você essencialmente reorganizar isso agora permite que esse tipo de comunicação inadequada realmente ocorra, e que é realmente, pelo menos nesses tipos de linfoma, é realmente uma espécie de V ou uma das razões causais do porquê desses na verdade se tornam tumores.

00;21;30;15 – 00;21;49;24
Nicole
Então, nesse caso, a célula que a célula B vê, você sabe, algum tipo de patógeno, está querendo produzir anticorpos. Pensa-se que está a dizer a este elemento regulador para produzir anticorpos. Mas ao instigar este elemento regulador, porque agora está no lugar errado, não está a dizer ao gene do anticorpo para ir embora. Está dizendo ao gene de crescimento celular para ir embora.

00;21;49;24 – 00;21;59;28
Nicole
E assim a célula B está acidentalmente se tornando cancerosa. Sim, tudo bem. Isso é difícil. E.

00;22;00;03 – 00;22;23;26
Nicole
Então, em seu laboratório, você está começando com essas sequências de genoma que você obteve de tecidos. Você está interessado em seu laboratório ou em bancos de dados de pacientes disponíveis publicamente. E então você está usando essas ferramentas computacionais para identificar esses padrões na sequência e estrutura do genoma. Qual é a pergunta principal que você está fazendo? Ou, você sabe, o objetivo principal do seu laboratório.

00;22;23;29 – 00;23;00;22
Jesse
Sim. Então, uma delas é se você puder aprender as regras de quando você tem essas sequências regulatórias dirigindo genes que de outra forma não deveriam estar dirigindo, em muitos casos, elas podem ser potencialmente como uma espécie de mutação causal ou essencial para o tumor crescer. E isso dá algumas oportunidades diferentes. E uma delas é se você sabe quais eventos são realmente importantes em um indivíduo, e você pode ter um gene que tem potencialmente uma droga que você poderia usar para atingi-lo, isso é potencialmente uma oportunidade para pensar sobre esse tipo de estratégias. para medicina personalizada.

00;23;00;24 – 00;23;37;11
Jesse
a outra é que, você sabe, é meio raro que uma mutação realmente leve a esse tipo de padrão de expressão alterado. Estamos realmente interessados ​​em tentar entender, bem, qual é o tipo de mecanismos biofísicos que permitem que esse tipo de comunicação inadequada ocorra, porque isso acaba sendo, pelo menos na minha opinião, que seria um algo muito interessante ou frutífero de se pensar sobre o desenvolvimento de terapias para o câncer, que se você pudesse essencialmente eliminar casos desse tipo de comunicação inadequada acontecendo, isso seria realmente algo que seria muito mais seletivo para afetar a expressão e o crescimento de uma célula cancerosa, ao contrário de um normal

00;23;37;11 – 00;23;38;05
Jesse
vendendo seu corpo.

00;23;38;06 – 00;24;06;00
Nicole
Então eu posso ver, porque está se tornando mais comum poder fazer análises genéticas de pessoas e de tumores de pessoas. Mas nem sempre fica claro nessa sequência qual será o resultado, o que realmente dará errado. Então você está desenvolvendo aquele modelo computacional ou ferramenta computacional, meio que descobrindo quais são as regras. Então, nesses casos, o que realmente acontecerá e como você pode usar isso para entender o câncer daquela pessoa, para entender como essa pessoa pode ser melhor tratada.

00;24;06;02 – 00;24;13;03
Jesse
Quer dizer, está certo. Esse é o sonho.

00;24;13;05 – 00;24;24;13
Nicole
Quero destacar isso novamente. Você foi recentemente nomeado Pew Biomedical Scholar. Então você pode nos contar um pouco sobre essa distinção? E o que isso significa para você e para o seu laboratório?

00;24;24;16 – 00;24;34;21
Jesse
Sim. Portanto, o PUE é considerado uma espécie de prêmio de prestígio para professores jovens ou juniores. E então, em algum nível, é muito bom ser homenageado assim.

00;24;34;24 – 00;24;37;06
Nicole
Claro, é um grande negócio. Sim.

00;24;37;09 – 00;24;53;04
Jesse
Christy Towers na verdade era um banco que eles chamam de banco Stewart e então é, você sabe, é uma coisa muito legal as pessoas dizerem que gostam do trabalho que você fez no passado e que você está, você sabe, propondo fazer no futuro. Eu também acho que dá suporte para o laboratório, o que também é fantástico.

00;24;53;04 – 00;25;22;10
Jesse
E, você sabe, nós realmente queremos tentar usar parte do apoio para realmente começar a desenvolver sistemas para realmente testar em escala muito maior esse tipo de efeitos de mutações que podemos ver. E então eu acho, você sabe, talvez eles dêem um pouco mais de contexto para isso. Usamos a engenharia do genoma CRISPR-Cas9 como uma forma de introduzir algumas dessas quebras e rearranjos de cromossomos, mas você está limitado a fazer isso essencialmente como um evento de cada vez.

00;25;22;10 – 00;25;31;02
Jesse
E isso é um desafio. Demora alguns meses para produzir qualquer linha celular individual. E então, você sabe, se você quiser fazer um monte desses para estudar um monte de genes diferentes, isso leva muito tempo.

00;25;31;05 – 00;25;41;05
Nicole
e então isso é novamente, você está introduzindo uma mutação para ver como isso afetaria o genoma. OK. Entendi. Sim. Portanto, fazer isso um de cada vez seria lento.

00;25;41;08 – 00;25;57;11
Jesse
Sim. E então eu acho que uma das coisas que realmente queremos tentar avançar é encontrar maneiras de fazer isso, como um rendimento muito maior e ser capaz de realmente introduzir mais e mais mutações simultaneamente para que possamos realmente começar a entender essas diferentes padrões de ultra-expressão que vemos nos genomas do câncer.

00;25;57;13 – 00;26;21;10
Nicole
Então, em vez de apenas esperar para obter amostras de pacientes que tenham mutações diferentes, e depois usar isso para saber o que está acontecendo, você pode ajustar o sistema sozinho, como continuar criando essas pequenas quebras ou mutações e ver como então o genoma e a resposta de expressão gênica. E quanto mais informações você coletar, melhor poderá construir seu modelo.

00;26;21;10 – 00;26;53;29
Jesse
Sim. Sim. Quer dizer, acho que isso foi e acaba sendo, você sabe, se você estiver olhando, digamos, um tumor de um paciente, você pode ver onde estão as mutações, você pode ver quais genes são expressos . E há alguns truques que acho que você pode usar para tentar relacioná-los entre si. Mas de um ponto de vista realmente causal, como ser capaz de realmente introduzir a mutação de novo em uma célula no laboratório, é a maneira mais clara de realmente dizer qual é a consequência ou qual é o efeito.

00;26;54;01 – 00;27;13;28
Jesse
Claro. E é aí que realmente se concentram muitos dos tipos de modelos preditivos que estamos tentando desenvolver: se realmente projetarmos esses eventos, podemos prever como será o resultado, que gene mudará, se mudará mudança, realmente uso isso como um sistema para aprender o básico do sistema, mas também como uma ferramenta para modelagem preditiva.

00;27;13;28 – 00;27;38;06
Nicole
Então, sim, quanto mais você puder brincar com o sistema e começar a entender suas regras e definir suas regras com seus modelos, mais se você tiver um caso com uma nova mutação, você terá aprendido o suficiente sobre a linguagem disso e a lógica disso é que você pode prever como uma nova mutação mudaria, a estrutura mudaria a expressão genética, mudaria a função celular e potencialmente levaria à doença ou não.

00;27;38;08 – 00;27;45;01
Nicole
Sim, entendi. Então, onde você vê isso nos próximos cinco, dez, 15 anos?

00;27;45;03 – 00;28;05;29
Jesse
Quer dizer, acho que se formos capazes de realmente aumentar o poder e o rendimento de gerar esse tipo de mutações para que possamos expandir isso para fazer previsões, acho que seria uma forma realmente importante ir. Acho que outra coisa que realmente ajuda muito do ponto de vista de pensar sobre esses modelos preditivos é, na verdade, o aprendizado profundo e os métodos do tipo IA.

00;28;06;01 – 00;28;26;13
Jesse
na verdade, existem alguns artigos muito, muito legais publicados nos últimos anos que usamos um pouco para tentar prever o dobramento do genoma apenas a partir da sequência. Então, se você conhecesse o padrão da mutação que poderia ter, como um sequenciamento completo do genoma do tumor, você poderia então começar a inferir quais são as mudanças estruturais tridimensionais que estão ocorrendo como resultado disso.

00;28;26;15 – 00;28;43;00
Jesse
e então eu realmente acho, você sabe, esse tipo de método de IA também será muito poderoso para compreender esses efeitos no futuro. E.

00;28;43;02 – 00;28;52;04
Nicole
Eu sei que você tem colaborações com outras pessoas da Soc2. Então, como você está usando essas ferramentas? Sim. Você sabe, modelos computacionais aplicados a outras questões.

00;28;52;04 – 00;29;13;09
Jesse
Acho que muito disso decorre do fato de que muitas das coisas que nos interessam são realmente básicas. É como o seu genoma está organizado no espaço e como isso permite que diferentes elementos do genoma se comuniquem e tenham relações funcionais. E então eu acho que isso foi uma grande parte do que me trouxe a Salk, ou porque pensei que seria interessante e divertido estar aqui.

00;29;13;09 – 00;29;44;07
Jesse
Como instituto, há uma quantidade bastante boa, eu diria, de diversidade científica, pois você tem pessoas trabalhando em biologia vegetal ou pessoas trabalhando em neurociência, biologia do câncer do ponto de vista de algumas das ferramentas e questões que nós ' estamos interessados, eles podem ser aplicados amplamente em uma variedade de contextos diferentes. E então tivemos uma colaboração com, sim, o laboratório de Chang analisando as células T e como a organização do genoma difere em diferentes classes de células T e como isso pode estar relacionado a diferentes estados funcionais das células T.

00;29;44;09 – 00;30;08;29
Jesse
Temos colaborações com Joe Ecker, onde analisamos a organização do genoma e das células cerebrais, e como isso difere entre diferentes tipos de células cerebrais e neurônios e não em suas próprias células. E então, na verdade, também temos o trabalho que estamos fazendo, colaborando com Julie Lau, olhando para a organização do genoma e das plantas O, o que é, eu acho, realmente interessante, em parte porque as plantas não têm realmente o mesmo tipo de padrões desses elementos. .

00;30;08;29 – 00;30;26;26
Jesse
Agora nos afastando cada vez mais dos genes que regulam. Então, na verdade, eles mantêm muitos elementos regulatórios bem próximos. Mas vemos que há alguns casos em que você realmente consegue ter essas comunicações de longo alcance ocorrendo e tentando entender por que isso está acontecendo e o que isso realmente está permitindo que as células façam.

00;30;26;29 – 00;30;55;11
Nicole
Certo. Porque qualquer um desses outros cientistas pode chegar a um ponto em que vê uma mutação, mas não entende realmente como isso está quebrando essas regras genômicas. E assim você é capaz de usar abordagens computacionais para entender melhor essas regras. E então você pode aplicar essas ferramentas, esses métodos, sua maneira de pensar a todos os tipos de perguntas e ajudá-los a entender qual é esse resultado em um neurônio, em uma célula imunológica, até mesmo em plantas.

00;30;55;11 – 00;31;14;12
Nicole
Isso é muito legal. Sim, sim, estamos entusiasmados em ver você fazer isso. Então se você está ouvindo e quer saber mais sobre o trabalho de Jesse Dixon, visite o site do Salk Institute em Salk Edu. E sim, confira as próximas edições da revista Inside Salk, onde poderemos aprender mais sobre seu trabalho. Obrigado mais uma vez, Jesse, por conversar conosco e obrigado a todos por ouvirem.

00;31;14;19 – 00;31;15;23
Nicole
Até a próxima.

00;31;15;25 – 00;31;31;25
Jesse
Obrigado por me receber.

00;31;31;27 – 00;32;02;14
VO
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